中国胰肾联合移植现状

作者：明长生 陈孝平    作者单位：华中科技大学同济医学院附属同济医院     【关键词】  胰腺移植 肾移植 适应证 糖尿病肾病

    由于胰腺外分泌处理和移植胰腺排斥反应难以诊断的特殊性，胰腺移植在大器官移植总数和移植效果上曾远远落后于肾、心脏和肝等器官移植。直至近10余年，随着新型强效免疫抑制剂的临床应用、器官保存技术的改进和移植手术方式的日趋成熟，胰腺移植受者和移植胰腺的存活率均显著提高。胰、肾联合移植已成为治疗1型糖尿病、部分2型糖尿病合并尿毒症的有效方法。

    1  胰、肾联合移植的适应证

     美国糖尿病协会推荐胰、肾联合移植作为治疗1型糖尿病伴终末期肾功能衰竭的有效方法[1]。但2型糖尿病合并终末期肾病的患者是否接受胰肾联合移植，以往存在较大争议。由于2型糖尿病同时存在胰岛素抵抗和胰岛素相对不足，理论上，功能完全正常的胰腺能克服2型糖尿病的胰岛素抵抗，因此，2型糖尿病伴终末期肾功能衰竭亦是胰肾联合移植的适应证。Sasaki等[2]回顾性分析了70例胰、肾联合移植，其中13例为2型糖尿病，空腹C肽高于1.3 ng/ml，但移植时均使用胰岛素，移植后停用胰岛素，移植肾和移植胰存活率均为100%，远期功能良好。近年来，2型糖尿病接受胰腺移植的比例呈增多趋势。美国器官资源共享网络(United Network for Organ Sharing，UNOS)资料显示，2000~2004年接受胰肾同期联合移植(simultaneous pancreas-kidney transplantation，SPK)的2型糖尿病受者上升至7.2%。SPK术后，1型和2型糖尿病的受者和移植胰1年存活率无明显差异[3]。

     中国糖尿病发病率约为5%，现有糖尿病患者 5 000多万，90%为2型糖尿病，1型糖尿病约占10％。因此，中国施行的胰肾联合移植受者中，２型糖尿病所占比例较欧美国家大。同济医院器官移植研究所施行的47例胰肾联合移植中，1型糖尿病36例，占76.6%，2 型11例，占23.4%，除1例术后早期发生移植胰血管并发症外，其余受者移植胰均恢复正常功能。与1型糖尿病受者比较，虽然2型糖尿病受者术后空腹血糖恢复正常的平均时间显著延长[(21.4±12.3)d vs (11.10±5.97)d]，但并不影响远期疗效。出院后，受者空腹血糖和餐后2 h血糖均可维持在正常范围，疗效良好。

    2  胰、肾联合移植的外科技术

    2．1  供体器官的切取与修整  供体手术采用腹主动脉插管，用UW液灌注，整块切取肝脏、全胰、十二指肠、脾及双侧肾脏，注意切取双侧髂血管备用。修整时，先将胰腺、肾脏分离，供肾由另一组医生同时修整。沿十二指肠球部和供胰上缘仔细游离、结扎胆总管，注意避免损伤供肝侧胆总管周围营养血管。距供胰上缘约0.5~1 cm处切断门静脉和胆总管。游离肝总动脉和肝固有动脉时，要特别注意肝左动脉和肝右动脉有无变异。最常见的变异是：肝左动脉来自胃左动脉，肝右动脉来自肠系膜上动脉。肝动脉无变异时，在靠近腹腔干处切断肝总动脉，在胃十二指肠动脉起始处切断胃十二指肠动脉，将肝总动脉主要部分留给供肝，将胃十二指肠动脉与肝总动脉残端端－端吻合，或将胃十二指肠动脉与胃左动脉端－端吻合。如供肝动脉有变异，酌情重建供肝和供胰血管。供胰上缘门静脉残端与一段髂外静脉或髂总静脉端－端吻合，将门静脉约延长3~5 cm。于胰头处保留十二指肠约8~10 ｃｍ，用胃肠闭合器(GIA-Stapler)或手工缝合关闭十二指肠近、远端，最后紧靠胰尾切除脾脏[4-5]。

    2．2  移植胰腺外分泌处理方式  移植胰外分泌的处理是胰腺移植的焦点问题。1966年Kelly等[6]施行的全球首例临床胰、肾联合移植，即为胰液空肠引流。由于难以控制的排斥反应和胰外分泌引起的严重并发症，导致移植失败。此后，人们探索了如胰管腹腔内开放术、胰液胃引流术、胰液输尿管引流术、胰管堵塞等术式，均未能解决胰液引流问题。上世纪80年代中期，膀胱引流术式问世，大大降低了移植胰排斥反应发生率和与胰液空肠引流术式相关的外科并发症，尤其是腹腔内化脓性感染，显著提高了SPK的存活率，因此，很快成为全球最常用的标准术式。90年代中期以前，胰液膀胱引流术式在美国约占胰腺移植的80%~90%。但是，胰液长期经尿道排出，引起慢性尿道感染、出血性膀胱炎等并发症达62%[7-8]。移植前已有尿流动力学异常的受者，尿道并发症发生率高达79%[9]。约14%以上的病例因远期尿道并发症需再次手术转换为胰液空肠引流，转换手术也易引起外科并发症，甚至死亡[9]。尿道远期并发症又成为胰腺移植棘手的问题。

    近10年来，他克莫司和霉酚酸酯等强效免疫抑制剂的应用，能有效预防移植胰腺的排斥反应，尤其是在SPK，血肌酐的改变亦有利于移植胰排斥反应的监测， 空肠引流和膀胱引流两种术式的排斥反应发生率，已无明显差异[9]。另一方面，移植外科技术进一步成熟，胰液空肠引流术和膀胱引流术式的技术失败率，也非常接近，分别为10% 和8%[3]。因此，更符合生理的胰液空肠引流术式所占比例有逐年上升，成为越来越多的移植中心首选术式。

    在2000年以前，中国多采用膀胱引流术式[4，10-12]，约130例。胰液空肠引流术式技术相对较复杂，手术失败率较膀胱引流术式高，术后易并发肠漏、胰漏及严重腹腔感染等早期并发症[5]。因此，提高胰液空肠引流术式胰肾联合移植的成功率关键在于预防术后早期并发症。华中科技大学同济医学院器官移植研究所选择更符合生理功能的胰液空肠引流术式作为首选术式，而且，仅将移植物十二指肠与受者空肠仅行侧侧吻合，不作Roux-Y型吻合。该术式简化了操作，缩短了手术时间，减少了腹腔污染机会，可避免膀胱引流术式引起的远期并发症[5，13]。此外，加强术后围手术期监测、选择FK506和MMF预防排斥反应、使用肝素和低分子右旋糖酐预防血栓形成、应用强效胰酶抑制剂防治移植胰腺炎等，可有效预防SPK术后常见并发症。

    2．3  移植胰腺内分泌回流方式  移植胰腺内分泌回流方式包括体循环静脉回流（SVD）和门静脉回流（PVD）两种。理论上，胰外分泌肠引流加胰内分泌PVD是最理想的术式。PVD的优点是：?譹?訛可以避免胰岛素直接进入体循环导致的脂质代谢紊乱及由此引起的动脉硬化。?譺?訛胰岛素直接进入肝脏，也更有利于胰岛素发挥作用，促进糖代谢，以免引起胰岛素抵抗。?譻?訛移植胰抗原或抗原抗体复合物等在肝脏内得到处理，有利于减少排斥反应的发生[13-15]。

    Philosophe等[13]回顾性分析了两种静脉回流方式的疗效，PVD（54例）和SVD（63例）两组SPK，术后移植胰腺3年存活率接近，分别为74%和76%，但PVD组移植胰腺排斥反应的发生率为9％，显著低于SVD组的45％（P＜0.01），PVD组发生排斥反应的程度亦明显轻于SVD组。Petruzzo等[16]对连续施行40例SPK进行了前瞻性研究，术前随机分组，SVD组19例，PVD组21例，两组免疫抑制方案相同，随访3年的结果显示，口服糖耐量试验、空腹胰岛素、C-肽、胆固醇和甘油三酯水平、患者和移植物的存活率、排斥反应和外科并发症发生率，两组间的差异均无统计学意义，结果说明PVD并不优于SDV。UNOS的资料表明，1999~2003年，美国施行的ED术式中，23.5%的SPK和27.4%的肾移植后胰腺移植（PAK）采取PVD方式。采取PVD方式的SPK和采取SVD方式的SPK，术后移植胰腺1年存活率分别为87%和84%，采取PVD方式的PAK和采取SVD方式的PAK分别为74%和77%，两种方式相比，差异均无统计学意义；PVD方式和SVD方式排斥反应所致的移植胰腺功能丧失率分别为1.8%和1.6%，差异亦无统计学意义[3]。到目前为止，仍无大宗病例资料证明PVD方式具有降低移植物排斥反应的免疫学优势，高胰岛素血症对移植患者代谢途径的影响仍不清楚。因此，有关移植胰腺静脉回流方式对免疫排斥反应、代谢以及移植物长期存活率的影响，需对无糖尿病并发症接受单纯胰腺移植的病例进行大样本前瞻性、随机性、标准化研究才能定论[17]。

    在中国，门静脉回流术式尚未普遍采用。仅上海交通大学附属第一人民医院报道３例门静脉回流式胰肾联合移植，手术均获得成功，未出现外科并发症，其中１例术后早期死于肺部感染[18]。

    3  胰、肾联合移植的疗效

     1966年12月至2004年12月间，全球胰腺移植和胰、肾联合移植已超过23 000例，其中80%以上为SPK，胰腺有功能存活最长者已逾22年。20世纪90年代中期以来，胰肾联合移植的受者及移植胰存活率稳步提高，已逐渐接近肾移植和肝移植，尤其是SPK的存活率明显高于PAK[3]。根据国际胰腺移植登记处和UNOS的资料[3]，1999~2003年，SPK和PAK术后受者1年存活率分别为95.0%和94.9%，移植胰腺1年存活率分别为84.7%和78.5%。SPK术后1年内因免疫学因素导致的移植胰腺功能丧失率为1.8%，显著低于PAK（5.2%）。欧洲最大一组SPK长期随访的结果显示，受者术后5年和10年存活率分别为81%和67%，移植胰腺5年和10年存活率分别为73%和60%，长期存活的病例都具有良好的生活质量[19]。

    中国大陆的胰肾联合移植起步较晚，自1989年武汉同济医院施行首例SPK以来，共施行胰肾联合移植约200余例，仅１例PAK，其余均为SPK。第一阶段（1989~1999年）20多个单位共施行68例SPK，术后受者和移植胰腺1年存活率均不足5%；第二阶段（2000~2006年）施行约130例SPK，手术成功率有了显著提高，并出现了一批长期存活病例。中国医科大学附属第一医院报道19例膀胱引流式SPK，均获成功，无手术死亡病例，远期效果良好[10]。重庆新桥医院报道5例膀胱引流式SPK，4例成功，并长期存活[11]。

    1989年12月，同济医院器官移植研究所施行了首例SPK[20]，截至1999年，共施行了5例，最长有功能存活时间为3个月。2000年1月至2007年12月间，共施行了77例SPK（其中院外31例），1例PAK。平均年龄（45.3±8.5）岁。除最初2例为胰液膀胱引流，其余病例均胰液空肠引流。围手术期仅1例受者因移植胰血管并发症死于肺部感染，术后受者、移植胰和移植肾3个月存活率达97.1％（33/35），受者1年、3年存活率均为94.3%，移植胰和移植肾1年存活率均为94.3%，移植胰3年存活率均为91.4%，移植肾3年存活率均为88.6%。存活受者全部停用胰岛素，平均停用胰岛素时间为(8.3±4.5)d，空腹血糖平均恢复正常时间为(13.4±8.9)d。术后3周口服糖耐量试验、胰岛素和C肽释放试验显示移植胰功能完全正常。术前和术后3周血糖化血红蛋白分别为（7.3±1.3）％和（6.0±0.9）％，差异无统计学意义；术后1年糖化血红蛋白为（4.9±0.6）％，显著低于术前水平。肾功能延迟恢复5例，血肌酐恢复正常时间平均为(58.2±16.8)d， 其余28例血肌酐恢复正常时间平均为（7.7±5.4）d。1年内共5例（13.5%）发生经活检证实的移植肾急性排斥反应，排斥反应均逆转，未导致移植胰丢失。术后主要外科并发症为移植胰伤口感染、胰十二指肠－空肠出血（5例）和移植肾周出血（３例）。3例（8.6%）因并发症再次手术，未发生与胰液引流术式相关的并发症如胰漏、肠漏、腹腔脓肿及肠梗阻等。 

【参考文献】[1] American Diabetes Association. Pancreas transplantation for patients with type 1 diabetes[J]. Diabetes Care，200427(Suppl 1)： S105.

[2] Sasaki TM， Gray RS， Ratner RE， et al. Successful long-term kidney-pancreas transplants in diabetic patients with high C-peptide levels[J]. Transplantation，1998，65(11):1510-1512.

[3] Gruessner AC， Sutherland DE. Pancreas transplant outcomes for United States (US) and non-US cases as reported to the United Network for Organ Sharing (UNOS) and the International Pancreas Transplant Registry (IPTR) as of June 2004[J]. Clin Transplant，2005，19(4):433-455.

[4] 明长生，沙波，曾凡军，等. 胰液膀胱引流式胰、肾联合移植二例报告[J]. 中华器官移植杂志，2001，22(1):27-29.

[5] 明长生，沙波，曾凡军，等. 改良胰液空肠引流式胰、肾一期联合移植（附二例报道）[J]. 中华器官移植杂志，2001，22（4）:218-220.

[6] Kelly WD， Lillehei RC， Merkel FK， et al. Allotransplantation of the pancreas and duodenum along with the kidney in diabetic nephropathy[J]. Surgery，1967，61（6）:827-837.

[7] Sollinger HW， Odorico JS， Knechtle SJ， et al. Experience with 500 simultaneous pancreas-kidney transplants[J]. Ann Surg，1998，228(3):284-296.

[8] Blanchet P， Droupy S， Eschwege P， et al. Urodynamic testing predicts long-term urological complication following simultaneous pancreas-kidney transplantation[J]. Clin Transplant，2003， 17(1):26-31.

[9] Black PC， Plaskon LA， Miller J， et al. Cystoenteric conversion and reduction cystoplasty for treatment of bladder dysfunction after pancreas transplantation[J]. Transplantation， 2003，170(5):1913-1917.