肝移植的适应证与手术时机

作者：郑树森 赵旭飞

           【关键词】  肝移植

   我国的肝移植事业在21世纪的前5年已取  得辉煌的成绩。一些大的移植中心1、3年生存率  已超过90%、80%。作为目前治疗终末期肝病的  惟一手段，肝移植手术的推广应用与供肝匮缺之  间的矛盾日益增大。美国2005年   22 200 例终末  期肝病患者中仅有5 200例实施了肝移植手  术［1］。我国现今的器官分配体系尚不完善，如何  严格掌握肝移植受者选择和手术时机选择显得极  其重要。

    1 肝移植适应证

    受者手术适应证的合理选择、病情的正确估  计和积极全面的术前准备是肝移植获得成功的首  要环节。肝移植的适应证为:①各种类型的终末  期肝硬化;②各种原因所致的中晚期肝衰竭;③未  发生肝外转移的原发性肝脏恶性肿瘤;④难以切  除的肝脏良性肿瘤;⑤常规方法难以治愈的先天  性肝胆系疾病及代谢障碍疾病等。禁忌证为:①  难以控制的全身性感染;②肝外有难以根治的恶  性肿瘤;③难以戒除的酗酒或吸毒;④合并严重的  心、脑、肺等重要脏器器质性病变;⑤难以控制的  精神疾病。美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）肝  移植中心1984-2001年实施的2 662例肝移植  中，丙型肝炎、酒精性坏死性肝硬化、乙型肝炎和  恶性肿瘤患者分别占27%、12%、7.3%和4.0%;  美国Pittsburgh大学Starzl移植中心1981-  1998年实施的3 192例成人肝移植中，丙型肝炎、  酒精性坏死性肝硬化、乙型肝炎和恶性肿瘤患者  分别占   9.74% 、12.81%、6.80%和7.33%;808例  儿童肝移植中，先天性胆道闭锁和代谢性疾病分  别占   51.49% 和13.49%［2］。我国肝移植受者的  原发疾病以肝炎肝硬化、 重型肝炎和肝细胞肝癌 胰外科、卫生部多器官联合移植研究重点实验室1999-2005年实施近500例次肝移植，其中乙型  病毒性肝炎相关的良性疾病占49.8%，HCC占  37.9%。 

    1.1 肝硬化终末期肝硬化主要包括肝炎后肝硬化、酒精  性肝硬化、原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性  胆管炎所致的肝硬化等。对于乙型肝炎病毒  （HBV）导致的慢性肝炎、肝硬化及HBsAg阳性  的病例，国外部分移植中心曾不列入适应证。在  亚洲，随着拉米夫定（lamivudine）和乙肝免疫球  蛋白（HBIg）的应用，HBV再感染和乙肝复发的  危险性已明显降低，将HBV导致的终末期肝病  列入肝移植的适应证已达成共识。酒精性肝硬化  患者移植后大部分人酗酒难以戒除，移植肝易再  发生肝硬化而失去功能，疗效较差。慢性丙型肝  炎国内少见，肝移植术后也面临肝炎复发，据报   告［3］术后1年复发率接近30%，术后5年有10%～   20%需再次肝移植。其防治有待进一步研究。  

    1.2 肝功能衰竭肝衰竭（liver failure）是由多种因素引起肝细  胞严重损害，导致其合成、分泌以及生物转化等功  能发生严重障碍，出现黄疸、凝血功能障碍、肝性  脑病、腹水等主要表现的一种临床综合征。根据  肝衰竭病理组织学的特征和病情发展的速度，可  将肝衰竭分为急性肝衰竭（acute liver failure，  ALF），亚急性肝衰竭（subacute liver failure，  SALF）和慢性肝衰竭（chronic liver failure，  CLF）。引起肝衰竭的病因有多种:在欧美国家，  药物是引起急性、亚急性肝衰竭的常见原因，酒精  性肝损害是引起慢性肝衰竭的主要原因。在我  国，病毒性肝炎导致的急、慢性重型肝炎是肝衰竭  的最主要原因，其次是药物、酒精及化学品等有毒  物质。在儿童，遗传代谢性疾病导致的肝损害是  引起肝衰竭的主要病因。对于晚期重型肝炎，我  们的资料显示，人工肝支持系统（ALSS）可以显著改善患者病情，有效维持安全等待供肝时间，发挥  顺利过渡到肝移植的桥梁作用，有效拓宽晚期重  型肝炎肝移植的指征;同时显著降低围手术期风  险，促进术后恢复，提高肝移植疗效［4］。在当前供  肝匮缺及分配体系不健全的状况下，ALSS联合  肝移植无疑是治疗晚期重型肝炎的一种理想方  法。  

    1.3 肝脏肿瘤HCC是否适宜肝移植治疗在全球范围内颇  有争议。支持者认为移植能彻底消除HCC发生  的“土壤”和肝内微转移的隐患，达到常规肝叶切  除术无法实现的根治性目的。反对的主要原因是  HCC患者移植术后的高复发率、高额治疗费用及  供肝资源竞争的巨大矛盾。肝移植开展之初，在  国外和国内移植中心，HCC肝移植均占相当大的  比例，但移植术后长期生存率和无瘤生存率不甚  理想。美国Pittsburgh移植中心资料显示，恶性  肿瘤患者肝移植术后5年生存率为31.8%，明显  低于整体移植人群67%的生存率。供肝来源紧  缺的现状迫使国内外移植中心日趋严格掌握适应  证，使良性肝病肝移植所占比例逐步提高。1996  年Mazzaferro［5］提出Milan标准，即单个肿瘤直  径≤5 cm或瘤灶数目≤3个，每个直径≤3 cm。  按此标准筛选，作者报道了分别高达85%、92%  的4年生存率和无瘤生存率。此后，Milan标准  成为国外较普遍接受的HCC受者筛选标准。但  Milan标准只严格限制肿瘤大小和数目，未兼顾  血管侵犯、组织学分化程度等影响预后的重要因  素。因此，2002年美国加州大学对此进行了拓  展，提出了UCSF标准［6］，即:单个肿瘤直径≤6.  5 cm或瘤灶数目≤3个，每个直径≤4.5 cm，且直  径合计≤8 cm。Marsh等［7］改良的Pittsburgh   TNM分期标准，进一步放宽了对肿瘤大小的限  制，更加强调血管侵犯和淋巴结转移对预后的影  响。目前对于HCC肝移植，我们主张参照Milan  标准或UCSF标准［8］。与欧美相比，我国的HCC  患者往往合并长期病毒性肝炎和严重的肝硬化病  史，针对该特点，我国的移植工作者在借鉴国外经  验的同时，需要尽快对HCC肝移植统一认识，及  早制订符合我国国情的肝移植筛选标准，以获得  最佳的疗效和资源利用。我们应用单因素分析和  逐步Logistic回归多因素分析方法，回顾性研究  89例HCC肝移植患者的生存情况及各项临床病   理指标对预后的影响［9］，结果表明移植后6个月、  1年和2年累积生存率分别为   81.8%、 55.3%和  43.7%，其中小肝癌和不伴门静脉癌栓（PVTT）  者的1年生存率分别高达   82.1% 和   78.7%; 研究  还发现PVTT、组织学分级、肝硬化病史、年龄和  术前甲胎蛋白（AFP）水平均是独立性的影响预后  因素，其中PVTT和组织学分级尤为重要。故我  们认为有选择的实施HCC肝移植可以取得良好  疗效。对小肝癌合并严重肝硬化，不能耐受肝脏  部分切除术的患者，应首选肝移植治疗［10］。关于  HCC合并PVTT这一特殊问题，绝大多数移植  中心都将其排除在肝移植选择标准之外。我们资  料表明［11］，HCC合并PVTT患者的2年累积生  存率达到22.6%，显著高于常规肝叶切除或未手  术者，全部患者术后短期内生活质量较高，然而一  定时间后都出现肿瘤复发。因此，在现阶段我国  进展期HCC患者的肝移植治疗虽是一种有效的  手术方式，但不应成为肝移植的主体和未来发展  趋势。  

1.4 先天性代谢障碍性疾病近年来，随着对代谢性疾病研究的深入，先天  性代谢障碍性疾病的遗传基础和病理变化得到进  一步认识。先天性代谢障碍性疾病有肝移植适应  证的为:①α1   -抗胰蛋白酶缺乏病 （alpha1-anti-  trypsin deficiency，α1   -ATD）、威尔森氏症 （Wil-  son's disease）、酪氨酸血症 （tyrosinemia）、血色素  沉积症（hemochromatosis）、乳蛋白酶血症（galac-  tasemia）、家族性非溶血性黄疸（Crigler-Najjar   syndrome）、糖原累积症Ⅰ型（glycogen storage   disease type Ⅰ，GSDⅠ）、肝豆状核变性、海蓝色  组织细胞综合征 （sea blue histocyte syndrome）、  原卟啉血症、Ⅱ型高脂蛋白血症、长短链脂肪酰转  移酶缺乏病、家族性铁累积性疾病、血友病甲、血  友病乙等;②原发性高草酸尿症Ⅰ型（primary   hyperoxaluria type Ⅰ，PHⅠ）、家族性淀粉样变  性（familial amyloidosis，FA）、家族性溶血尿毒综  合征（familial haemolytic uraemic syndrome，  FHUS）、先天性多囊肝和多囊肾（polycystic liver   and kidney disease，PCLKD）等需同时行肾移植  术;③鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏病、C蛋白缺乏  病、家族性高胆固醇血症需同时行心脏移植。尽  管这些代谢性疾病不直接损害肝脏，但肝脏参与  这些疾病的病理过程，并在这些先天性代谢紊乱中扮演重要角色。对于患有此类代谢性疾病并伴  有终末期肝病的患者，移植肝替换了衰竭的肝脏，  恢复肝脏代谢功能，同时纠正病理代谢条件下内  环境的潜在缺陷，是公认有效的治疗手段。

    2 肝移植手术时机

    终末期肝病肝移植手术时机的选择除了考虑  供肝来源的因素，还应综合分析病因、病程、肝功  能代偿状况、合并症的存在等多种因素。术前肝  功能情况愈差，术后并发症愈多，恢复时间愈长，  医疗费用也愈高。因此，我们应对我国肝移植受  者预后进行科学的分析评估，建立完善的供者器  官分配体系标准，保证受者具有公平合理的器官  获取权，适时掌握肝移植手术时机。  

    2.1 择期肝移植终末期肝病患者一旦具备肝移植适应证且无  禁忌证，应列入择期肝移植名单，等待合适供肝。  器官的分配决定于疾病的危重程度和等待时间。  国外用于评估受者和手术预后的标准包括Child-  Pugh肝功能分级、联合器官共享网络（UNOS）分  级及终末期肝病模型（MELD）评分等。Child-  Pugh肝功能分级是最常用的肝功能综合评价指  标，7分或者更高作为列入肝移植受者等待名单  的最低标准。但腹水和肝性脑病指标易受主观因  素影响，血胆红素、白蛋白、凝血酶原时间指标的  分级过于简单。UNOS根据CTP分数和等待时  间将受者分为1，2A，2B，3和7级［12］。近年来应  用渐趋广泛的MELD评分的主要依据是血清肌  酐、血清总胆红素和国际标准化比值。2002年，  UNOS建议采用MELD评分的方法决定供肝的  分配，高MELD评分者优先获得供肝［13］。有研  究发现MELD较CTP在预测早期病死率更为准  确。Kamath等［14］发现在运用MELD评估失代  偿肝病、非淤胆型肝硬化患者预后时，对3个月的  预后有较好的预测，如3个月病死率与MELD的  关系为:MELD≤9分为4%，10～19分为27%，  20～29分为76%，30～39分为83%，40分为  100%。然而，临床实践发现MELD评分忽视了  水电解质紊乱、肝性脑病、上消化道大出血等高危  因素，故具有一定的局限性。UNOS根据等待时  间、血型、是否伴发HCC、HCC分期、年龄等因素  相应调整MELD分数排序。我们资料显示CTP  和MELD评分对肝移植受者预后均有一定的预   测性，不同分组生存率存在显著差异，CTP C级  和MELD 33分以上患者生存率明显下降。然而  CTP同一级别中患者实际病情可能差异较大，难  以进一步区别危重程度，从而影响对患者的病情  严重程度、肝移植优先权及预后的判断;而  MELD评分更有利于描述具体病情，较好地区分  病情的轻重缓急，故可单独运用MELD来预测受  者的短期内预后。我们正在进行的一项研究表明  术前血钠水平能较好地预测MELD评分≥30的  肝移植受者的预后，相同MELD高评分状态下，  术前低血钠者预后不良。在长期预测性方面，有  报道称高MELD分值对于肝移植受者1年以上  生存率并无影响，且MELD的预测可信度随时间  延长而与CTP的差别缩小［15］。因此需进一步开  展研究。活体肝移殖的开展能有效缩短等待时  间，提高移植疗效。对于HCC患者实施活体肝  移植，Freeman等［16］认为MELD评分25分以上  的受者预后不佳，14～25分患者疗效最好。此外  移植前积极给予各类辅助治疗如肝动脉插管化疗  （TACE）、射频治疗（RFA）和经皮经肝无水酒精  注射（PEI）等，有可能抑制肿瘤生长，减少剔除率  和术后肿瘤复发率。  

    2.2 急诊肝移植国外对于暴发性肝功能衰竭行肝移植，采用  King's College Hospital等标准［17］，事实上并不  适合我国以乙型肝炎患者为主的国情。我们参照  急性重型肝炎诊断标准并结合自身经验，对我国  急诊肝移植受者（根据MELD评分有无明显改变  区分）选择标准进行了探索。我们一项研究发现，  短期内（2周内）肝功能急剧恶化、MELD评分急  速升高的患者，生存率明显下降;而出现消化道大  出血、肝肾综合征等严重并发症，同时MELD并  没有在短期内急剧升高的患者，行急诊肝移植术  后的生存率高达100%。可见肝功能的骤然进行  性恶化是对患者术前全身情况的重大打击，直接  影响术后生存率。我们认为，对2周内肝功能急  剧恶化、MELD评分急速升高的患者应进一步加  强术前综合处理，及时予以人工肝支持治疗，充分  评估急诊肝移植的疗效;而对于出现消化道大出  血、肝肾综合征等严重并发症，同时MELD并没  有在短期内急剧升高的患者，即使生命垂危，也应  果断采取急诊肝移植。我们发现晚期重型肝炎等  危重患者一旦合并呼吸功能衰竭处于机械辅助呼吸状态或肝性脑病Ⅲ级以上持续48 h，基本上丧  失手术时机，不宜勉强移植。因此，为避免医疗资  源的浪费，国内移植界需进一步统一认识、规范手  术时机。

  3 小结

    在移植器官供需矛盾日趋明显的今天，如何  提高肝移植疗效是当前全球移植学界共同关注的  问题。建立一个科学的适宜国情的受者选择和手  术时机选择标准是指导我国临床实践的迫切需  求。我们应不懈努力，积极学习国外先进经验，认  真总结自身经验，加强国内外的合作交流，促进我  国肝移植事业的进一步发展。

    【关键词】   肝移植; 手术适应证; 手术时机

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