原发性胆囊癌早期诊断的问题
发表时间：2009-12-21 浏览次数：673次
作者：石景森，孙学军 作者单位：（西安交通大学医学院第一附属医院 普外科，陕西 西安 710061）
【关键词】 胆囊肿瘤；诊断；影像检查；肿瘤标志物
原发性胆囊癌（primary carcinoma of the gallbladder，PCG）是胆道恶性肿瘤中最多见的一种类型。近30年来，虽然外科手术技术不断进步和发展，但胆囊癌术后5年生存率并没有得到明显的改善，其原因是临床上收治的早期病例仅占19.1%[1-3]。不能只是从对晚期病例进行更为广泛而复杂的手术切除中取得生存期的提高，而是在于发现早期病例、早期诊断及合理手术的问题。
1 胆囊癌早期诊断的意义
临床上所发现的早期病例多为良性疾患行胆囊切除术后的病检诊断，Nevin Ⅰ或Ⅱ期的患者获得长期无瘤生存。随着影像学检查的普及和健康体检的推广，早期病例的发现有所增加，文献报道这类患者根治术后5年生存率可达90%～100%，而晚期患者不足5%。至今大量临床资料报道，多数患者在术前明确诊断时多为中晚期，手术切除率低，仍有不少病例被误诊，早期诊断率仅为19.1%[1-3]。我院50年来(1956-2005)原发性胆囊癌Nevin分期的资料显示，Ⅰ、Ⅱ期共占15.1%；Ⅲ期占16.7%；Ⅳ期占23.5%；Ⅴ期占44.7%；Ⅳ、Ⅴ期共占68.2％。虽说手术率近年为71.1%，但是医生面对的是大量中、晚期病例，而胆囊癌的预后与发现的早晚有着明显的关系。重视胆囊癌高危人群的随诊工作，可望发现早期病例，这有着重要的临床意义。根据大量胆囊癌流行病学以及临床学研究资料，以下几种情况为胆囊癌发病高危因素[4-5]：①50岁以上的女性胆囊结石患者；②胆结石病程>5年；③B超提示胆囊壁有局限性增厚；④结石直径>2.0 cm；⑤胆囊颈部嵌顿结石；⑥胆囊萎缩或囊壁明显增厚；⑦瓷器样胆囊；⑧合并有胆囊息肉样病变；⑨合并异常胰胆管连接；⑩继往曾行胆囊造瘘术。对上述患者群应采取积极治疗措施，并强调术中冰冻检查和术后病理检查，可望发现较多的早期病例，取得治愈效果，力求避免LC术后发生Trocar转移。
2 合理选择辅助检查手段
对于胆囊癌高危人群的随访应首选B超检查，其操作简便、无创、影像清晰，能检出绝大多数病变，可用于中老年人群的普查及随访。但B超检查对定性诊断和分期帮助不大，易受到肥胖和胃肠道气体干扰。近年发展的超声内镜检查法(ultrasonography，EUS)、彩色多普勒超声正被用来作为胆囊癌的诊断方法[6]。Komatsuda等[7]的研究中，根据血流信号的有无区分胆囊癌与胆囊内淤泥团，其敏感性为84.6%，特异性为80.0%。病灶内为高速血流， 提示胆囊癌而非良性病变。彩色多普勒检查以及超声血管造影检查对微小病变确诊和良恶性鉴别诊断均有较高的价值。CT在发现胆囊的小隆起样病变方面不如B超敏感，但定性优于B超，对胆囊癌确诊率高于B 超。MRCP在胆胰管梗阻时有很高的诊断价值，但对无胆道梗阻的早期胆囊癌效果仍不如超声检查。经皮肝穿刺胆道造影（percutaneous transhepatic cholangiography，PTC）在肝外胆管梗阻时操作容易，诊断价值高，但对早期诊断帮助不大。常规对胆囊癌行内镜下逆行胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)检查意义亦不大，仅适用于鉴别肝总管或胆总管的占位病变或采集胆汁行细胞学检查。早期确诊困难时可采用细胞学检查达到定性目的，途径有ERCP收集胆汁，B超引导下经皮肝、胆囊穿刺抽取胆汁或肿块穿刺抽吸组织细胞活检等。操作困难时可直接行剖腹手术，术中结合冰冻病理学检查明确诊断。随着正电子发射断层扫描（position emission tomograpy，PET）技术的产生，该技术已应用于胆囊癌的早期诊断。Koh等[8]研究发现FDG-PET对胆囊癌的鉴别诊断能起到重要的辅助作用，其诊断胆囊癌的敏感性和特异性分别为75%和87.5%，并且在隆起型胆囊癌患者中FDG聚集更加明显。由ERCP发展而来的胆囊双重造影采用十二指肠镜经乳头胆囊内插管（ETCG）注入二氧化氮和造影剂，显示细微的胆囊黏膜结构。该方法对胆囊癌的诊断意义重大，尤其对于早期胆囊癌显示出其他检查不能替代的优越性，是诊断Ⅱ期b型早期胆囊癌的有效手段[5]。
迄今为止，尚未发现对胆囊癌有特异性的肿瘤标志物，对胆囊癌诊断肿瘤标志物检查可包括血清和胆汁两方面。肿瘤相关糖链抗原19-9(CA19-9)和癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)在胆囊癌病例中有一定的阳性率，升高程度与病期相关，对诊断有一定帮助，可用于术前鉴别良恶性病变。检测胆汁内的肿瘤标志物较血液中的更为敏感，联合检测能显著提高术前确诊率。但胆汁的获取途径困难，在临床上作为早期诊断应用缺乏实用价值。
3 提高对胆囊癌的认识和警惕性
时至今日对胆囊癌的误诊仍较常见，中晚期后才被发现，这与医务工作者和患者对胆囊癌缺乏应有的警惕和足够的重视有关。在基层医院这种现象更为突出。因此，消化内科、普通外科、影像科等要加强多学科合作，对一些慢性胆囊结石患者症状发生改变时不要满足于胆囊结石的诊断，应进行仔细筛查，以免延误诊断。一些胆囊结石患者未能进行定期复查，而在出现黄疸、腹部肿块、体重下降时才到医院就诊，此时病变已经处于晚期，丧失了手术机会。针对这种情况，医务工作者有责任加强宣教，普及相关知识。相信随着人们保健意识的提高，早期到医院就诊的病例会逐渐增多。
4 加强基础研究，探索胆囊癌的早期诊断方法
随着分子生物学技术的发展，现在已可以直接检测和鉴定缺陷基因，使胆囊癌的诊断从传统的形态学诊断上升到基因诊断。因此，应加强胆囊癌的基础研究，探讨胆囊癌发生、发展的分子生物学机制以及胆囊癌高危因素导致癌变的机制，寻找更加敏感、特异的血清或胆汁肿瘤标志物，从中发现对胆囊癌早期诊断有益的线索，从而摆脱目前胆囊癌早期诊断仅能依靠影像学检查的局限性，这是今后需要努力的方向之一。近年来研究表明，胆囊癌的发生和发展涉及到多种癌基因与抑癌基因的异常改变，是多基因变异积累的结果。有实验证实对血清中一些抑癌基因的甲基化检测可望对胆囊癌的早期诊断有潜在价值。总之，进一步做好胆囊癌的早期诊断是改善胆囊癌预后的关键。提高对胆囊癌的警惕性，加强对高危患者的随访，合理选择辅助检查手段并加强临床、影像、病理等多学科协作，是进一步提高胆囊癌早期诊断率的重要措施。随着对胆囊癌分子生物学研究的不断深入，对胆囊癌发生浸润转移机制的进一步了解以及特异的胆囊癌血清学肿瘤标志物的发现，是改善胆囊癌早期诊断率的探索目标。
【参考文献】[1] 石景森. 原发性胆囊癌的诊治进展[J]. 中国医师进修杂志， 2006，29(4)：8-11.
[2] Donohue JH， Stewart AK， Menck HR. The national cancer data base report on carcinoma of the gallbladder，1989～1995[J]. Cancer，1998，83(12)：2618-2628.
[3] Levy AD， Murakata LA， Rohrmann CA. Gallbladder carcinoma：radiologic-pathologic correlation[J]. Radiographics，2001，21(2)：295-314.
[4] 石景森，孙学军. 原发性胆囊癌诊断的历史、现状及展望[J]. 西安交通大学学报（医学版），2007，28(5)：473-477.
[5] 石景森，杨毅军，赵凤林，等. 原发性胆囊癌44年诊治的临床回顾[J]. 外科理论与实践，2001，6(3)：137-141.
[6] Hiroki K， Yoshiki H， Akihiro I， et al. Use of color Doppler ultrasonography in the diagnosis of anomalous connection in pancreatobiliary disease[J]. World J Gastroenterol，2005，11(7)：1018-1022.
[7] Komatsuda T， Ishida H， Konno K， et al. Gallbladder carcinoma：color Doppler sonography[J]. Abdom Imaging，2000，25(2)：194-197.
[8] Koh T， Taniguchi H， Yamaguchi A， et al. Differential diagnosis of gallbladder cancer using positron emission tomography with fluorine-18-labeled fluoro?鄄deoxyglucose(FDG-PET)[J]. J Surg Oncol，2003，84(2)：74-81.
