胆囊癌患者预后的多因素分析

　　作者：张成武，赵大建，胡智明，吴伟顶，张宇华    作者单位：浙江省人民医院 肝胆外科，浙江 杭州 310014

　　【摘要】  目的 探讨影响胆囊癌患者预后的独立因素。方法 回顾性总结103例胆囊癌患者的病例资料，并通过Cox回归模型进行多因素分析。结果 全组103例均获随访，随访时间为3～82个月，平均(23.17±17.98)个月。全组患者平均生存时间为(19.57±18.42)个月，1，3，5年生存率分别为55.0%，25.0%和8.0%。单因素分析示血清CA19-9水平、总胆红素水平、腹部包块、肿瘤TNM分级、Nevin分期、UICC分期、肿瘤细胞分化程度、神经、淋巴管、血管浸润、肝十二指肠韧带侵犯、肝转移、手术方式、腹腔转移、邻近脏器侵犯与胆囊癌生存率显著相关(P均<0.05)。经Cox多因素回归分析，按照其作用强度得出影响胆囊癌患者生存时间的独立预后因素依次为：UICC分期、手术方式、肿瘤淋巴管浸润和肝十二指肠韧带侵犯。结论 UICC分期、手术方式、肿瘤淋巴管浸润和肝十二指肠韧带侵犯是胆囊癌患者的独立预后因素。

　　【关键词】  胆囊肿瘤;预后;多因素分析

　　Multivariate analysis of prognostic factors for gallbladder carcinoma ZHANG Chengwu， ZHAO Dajian， HU Zhiming， et al. Department of Hepatobiliary Surgery， Zhejiang Provincial People’s Hospital， Hangzhou 310014

　　Abstract Objective To evaluate the independent prognostic factors influencing gallbladder carcinoma. Methods The clinico-pathological data of 103 patients with gallbladder cancers were analyzed retrospectively and prognostic factors were identified by univariate statistical analysis and Cox hazard proportional regression model. Results All the 103 patients were followed up with mean time of (23.17±17.98)months， ranging from 3 to 82 months. The mean survival time was (19.57±18.42)months， and the overall 1，3，5-year survival rate was 55.0%， 25.0% and 8.0%， respectively. In the univariate analysis， significant variables were serum level of CA19-9， serum level of total bilirubin， palpation of abdominal tumors at diagnosis， surgical procedure， TNM classification， Nevin stage， UICC stage， differentiation degree of tumor cell， neural invasion， lymphatic invasion， venous invasion， hepatoduodenal ligament invasion， liver metastasis， surgical procedure， peritoneal metastasis and adjacent organs invasion (all P<0.05). In the multivariate analysis， the independent prognostic factors were UICC stage， surgical procedure， lymphatic invasion and hepatoduodenal ligament invasion. Conclusion UICC stage， surgical procedure， lymphatic invasion and hepatoduodenal ligament invasion are the independent significant prognostic factors for gallbladder carcinoma.

　　Key words gallbladder neoplasm; prognosis; multivariate analysis

　　原发性胆囊癌是胆道系统最常见的恶性肿瘤，虽然近年来胆囊癌手术切除范围不断扩大，其总体5年生存率仍徘徊在5%左右[1-3]。研究表明，胆囊癌患者的预后与多个临床病理因素相关[4-5]。明确影响胆囊癌患者预后因素将有助于不同患者治疗策略的选择，使治疗更具针对性。本研究总结2000年6月至2007年6月间我科收治的103例胆囊癌患者的病例资料，并通过Cox风险比例回归模型进行多因素分析，旨在探讨影响胆囊癌患者预后的独立因素。

　　1 资料和方法

　　1.1 一般资料 本组103例中，男31例，女72例，年龄32～84岁，平均(65.17±10.85)岁。临床表现为右上腹痛者75例，黄疸者38例，同时伴有腹部包块者11例，发热者8例。病程5 d到8年不等，平均(5.12±20.24)个月。术前血清白蛋白水平≥35.0 g/L者81例，总胆红素水平≤24.0 ?滋mol/L者77例，103例中血清CEA高于正常值者12例，血清CA19-9高于正常值者86例，合并胆囊结石者51例。全组患者均行B超检查、CT扫描及MRI或MRCP检查，术前诊断为胆囊癌者91例，其中10例为因胆石症行腹腔镜胆囊切除术中或术后病检发现的意外癌。全组患者均经手术探查及病理学检查确诊。肿瘤Nevin及UICC分期情况及病理学检查结果详见表1。

　　1.2 手术所见及手术方式 103例患者均在全身麻醉下行手术探查。术中探查证实肿瘤肝转移20例，腹腔转移18例，邻近脏器侵犯者31例。因肿瘤无法切除仅行肿块活检者19例(18.5%)，姑息性肿瘤切除者23例(22.3%)，根治性胆囊癌切除术者61例(59.2%)。61例根治性切除术患者中，9例为联合脏器切除术，包括右半肝切除5例、联合横结肠切除术2例、联合远端胃及十二指肠球部切除1例，联合胰十二指肠切除术1例。

　　1.3 统计学方法 将患者性别、年龄、腹痛、腹部包块、是否合并胆囊结石、术前血清白蛋白水平、总胆红素水平、CEA水平、CA19-9水平、肿瘤TNM分级、Nevin分期、UICC分期、肿瘤细胞分化程度、神经、淋巴管、血管浸润、是否为意外癌、肝十二指肠韧带侵犯、肝转移、手术方式、腹腔转移、邻近脏器侵犯共24个观察指标进行数量化后输入计算机，应用SPSS 11.0统计软件包进行统计分析。生存率计算用寿命表法，各生存曲线间比较用时序检验(Log rank test)，先行单因素分析，再应用Cox比例风险回归模型行多因素分析，以探讨影响胆囊癌患者预后的独立因素。

　　2 结果

　　2.1 随访情况及总体生存状况 全组103例均获随访，随访时间为3～82个月，平均(23.17±17.98)个月。全组患者平均生存时间为(19.57±18.42)个月， 1，3，5年生存率分别为55.0%，25.0%和8.0%。UICC分期术后生存率情况详见表2。行探查活检、姑息性手术切除术和根治性切除术患者术后1，3，5年生存率分别为6%、0%、0%，30.0%、0%、0%和81.0%、42.0%和19.0%，三者间差异有统计学意义(P<0.05);其中联合脏器切除术者为(16.17±3.67)个月，明显长于姑息性切除术者的(9.22±1.125)个月(P<0.05)。淋巴管浸润阴性患者和淋巴管浸润阳性患者术后1，3，5年生存率分别为71.0%、31.0%、17.0%和42.0%、0%、0%，两者差异有统计学意义(P<0.05);肝十二指肠韧带侵犯阴性者和阳性者术后1，3，5年生存率分别为75.0%、41.0%、21.0%和22.0%、0%、0%，两者差异有统计学意义(P<0.05)。

　　2.2 单因素分析结果 24个观察指标中性别、年龄、腹痛、是否合并胆囊结石、术前血清白蛋白水平、CEA水平、是否为意外癌等7个指标与胆囊癌患者生存率无明显相关(均P>0.05)，而血清CA19-9水平、总胆红素水平、腹部包块、肿瘤TNM分级、Nevin分期、UICC分期、肿瘤细胞分化程度、神经、淋巴管、血管浸润、肝十二指肠韧带侵犯、肝转移、手术方式、腹腔转移、邻近脏器侵犯与胆囊癌生存率显著相关(P均<0.05)，以上17个指标进入Cox模型进行多因素回归分析。

　　2.3 Cox比例风险模型回归分析 经Cox多因素回归分析，按照其作用强度得出影响胆囊癌患者生存时间的独立预后因素依次为：UICC分期、手术方式、肿瘤淋巴管浸润和肝十二指肠韧带侵犯，详见表3。获得生存预测方程χ2=68.40，ν=4，P<0.001，表明方程建立合理。

　　3 讨论

　　文献报道，手术方式、病期、术后放化疗、黄疸等多个临床病理因素影响胆囊癌患者的预后[5，8]。本研究单因素分析结果显示，性别、年龄、腹痛、是否合并胆囊结石、术前血清白蛋白水平、CEA水平、是否为意外癌等7个指标与胆囊癌患者生存率无明显相关(均P>0.05)，而血清CA19-9水平、总胆红素水平、肿瘤TNM分级、Nevin分期、UICC分期、肿瘤细胞分化程度、神经、淋巴管、血管浸润、肝十二指肠韧带侵犯、肝转移、手术方式、腹腔转移、邻近脏器侵犯与胆囊癌生存率显著相关(均P<0.05)。虽然本研究显示胆囊意外癌与生存率无明显相关性，但文献报道发现胆囊意外癌同时行根治性切除术甚至二期手术，术后生存率均优于术前确诊为胆囊癌的患者[9]。

　　Schauer等[5]研究表明，根治性手术切除及UICC分期是最强有力的胆囊癌预后指标，即使中晚期的胆囊癌患者，完全切除肿瘤也将有可能获得相对长时间的存活期。也有学者认为，影响胆囊癌患者预后最重要的指标为胆囊癌分期，而根治性切除术仅在Ⅱ、Ⅲ期胆囊癌患者为重要预后指标[8]。本研究经Cox多因素回归分析结果显示，按照其作用强度得出影响胆囊癌患者生存时间的独立预后因素依次为UICC分期、手术方式、肿瘤淋巴管浸润和肝十二指肠韧带侵犯。虽然单因素分析显示TNM分级、Nevin分期及肿瘤肝转移、腹腔转移及邻近脏器侵犯与胆囊癌生存率密切相关，但多因素分析结果显示不是独立预后指标，这可能是因为UICC分期与上述指标相似，均为反映肿瘤进展情况的指标，但UICC分期相对而言与生存率的相关性更为密切，从而代替了它们的作用。Nevin分期系统既往广泛用于胆囊癌的分期，但与UICC分期相比较，后者能更精确地反映肿瘤的局部浸润情况及淋巴结转移状况，更真实地反映预后并可指导临床治疗[1]。Aramaki等[11]报道癌细胞淋巴管浸润与T2胆囊癌不良预后密切相关，本组显示淋巴管浸润为胆囊癌的独立预后指标之一，这可能是由于伴淋巴管浸润的胆囊癌有着更恶性的生物学行为。肿瘤肝十二指肠韧带侵犯与胆囊癌预后的密切关系也被许多研究所证实[12]，我们也发现其是影响胆囊癌患者预后的独立因素之一。胆囊癌侵犯肝十二指肠韧带后，使得癌细胞更易沿疏松纤维组织间隙及神经周围、淋巴管向远处扩散，肿瘤进展迅速，预后极差。

　　目前，姑息性切除及扩大性根治性切除对胆囊癌预后的影响尚有争议[10-13]。文献报道，行根治性切除的UICC分期Ⅳ期胆囊癌患者生存期最长，姑息性切除的患者术后存活时间长于仅行探查活检手术的患者[14]。本组结果显示行探查活检患者的平均生存期为(3.73±0.425)个月，姑息性手术切除为(9.22±1.125)个月，二者间差异有统计学意义。这可能是与行姑息性手术患者的肿瘤相对比较局限，肿瘤切除后肿瘤负荷减少有关。有学者认为联合脏器切除的扩大性根治手术能显著提高胆囊癌的手术后生存率[10]。但也有人发现扩大性根治术不仅不能改善胆囊癌患者的预后，并且有较高的手术并发症发生率及手术死亡率[11]。本组行联合脏器切除术患者的生存期虽然短于其他根治术患者，但明显高于姑息性切除的患者，这可能是因为此类患者均属UICC分期Ⅳ期，也提示与姑息性切除相比，切缘阴性的扩大切除术在一定程度上能改善患者的预后。

　　总之，本研究结果显示UICC分期、手术方式、肿瘤淋巴管浸润和肝十二指肠韧带侵犯为胆囊癌患者预后的独立指标，UICC分期能较精确地反映胆囊癌的病情进展。对病期较晚的患者，如果条件许可，应力争行根治性切除术。

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