肝细胞癌切除术后预后因素分析

    作者：胡朝理    作者单位：郑州大学第一附属医院 普外科，河南 郑州 450052

    【摘要】  目的 探索影响肝细胞肝癌手术预后的因素。 方法 回顾性分析2000～2005年76例经病理证实的肝细胞肝癌手术切除患者，选择16项临床、病理学因素，分析其对生存率的影响。结果 全组1，3，5年生存率分别为85.53%，48.05%，14.96%。60例获得根治者1，3，5 年生存率分别为100%，58.93%和18.35%。影响预后的单因素为：肿瘤根治程度、肝癌结节数目、肝功能分级、肿瘤分期、门脉癌栓、术前血清胆红素、术前白蛋白水平。多因素分析表明：术前肝功能Child-Pugh分级、肿瘤结节数目、门脉癌栓和肿瘤根治程度与生存率有显著相关性。 结论 肿瘤结节数目、门脉癌栓、术前肝功能分级、肿瘤根治程度是影响肝细胞肝癌术后的高风险因素。

    【关键词】  癌 肝细胞 肝切除术 生存率 预后

    Analysis on prognostic factors of hepatocellular carcinoma patients after hepatectomy 

    HU Chaoli， JIN  Hongyi， QIU Xinguang， et al. Department of General Surgery， the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University， Zhengzhou 450052

    Abstract   Objective  To explore the prognostic factors of hepatocellular carcinoma (HCC) patients after hepatectomy. Methods  From January 2000 to December 2005， 76 patients who underwent hepatectomy for HCC were enrolled for reviewing their clinical characteristics， treatment and prognosis. Sixteen parameters contributing to survival rate (SR) were analysed. Results  The 1， 3， 5 years cumulative SR of the whole group was 85.53%， 48.05% and 14.96%， respectively. The 1， 3， 5 years SR in the curative resection (CR) group (n=60) were 100%， 58.93% and 18.35%， respectively. Results showed that hepatic functional classification， tumor numbers， portal tumor thrombi， tumor stage， blood-serum bilirubin， blood-serum albumin and CR were risk factors by univariate  analysis； A multivariable analysis showed that CR， tumor numbers， portal tumor thrombi and hepatic functional classification were independent prognostic factors. Conclusion  Curative resection， tumor numbers， portal tumor thrombi and hepatic functional classification are important risk factors for prognosis on HCC patients after hepatectomy.

    Key words   carcinoma， hepatocellular； hepatectomy； survival rate； prognosis

    随着肝切除技术改进、多元化介入治疗创新，肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)切除疗效稳步提高，但远期生存仍不十分满意，即使经过手术切除，其5年生存率仍只有30.6%～45.7%[1]。本研究拟对郑州大学第一附属医院2000～2005年收治的肝细胞肝癌行肝切除手术患者作回顾性分析，研究肝癌术后的生存情况及影响预后因素，并探讨进一步提高生存率的措施。

    1  资料和方法

    1.1  临床资料  统计我院2000年1月至2005年12月间资料完整的手术切除肝细胞肝癌共76例，随访至2007年8月，共随访65例，随访率为85.5%(65/76)。其中男66例，女10例。年龄26~75岁，平均(46.5±12.1)岁。HBsAg阳性者占80.3%(61/76)，阴性者占19.7%(15/76)。HBeAg阳性占6.6%(5/76)，阴性者占93.4%(71/76)。HBcAb阳性者占88.2%(67/76)，阴性者占11.8%(9/76)。AFP≥400 μg/L者占14.5%(11/76)，200～400 μg/L者占21.1%(16/76)，<200  μg/L者占64.5%(49/76)。肿瘤直径为2～15 cm，平均9.6 cm。其中<3 cm者占9.2%(7/76)，3～10 cm者占69.7%(53/76)，>10 cm者占21.1%(16/76)。癌灶为单个者占79.9%(60/76)，2个或以上者占21.1%(16/76)。肝功能分级(1973年Child-Pugh改良肝功能计分分级法)：A级57例(75%)，B级19例(25%)，C级0例(0%)。临床分期(2001年中华外科学会肝病学组广州会议肝癌分期标准[2] )：Ⅰ期16例(21.1%)，Ⅱ期56例(73.7%)，Ⅲ期4例(5.2%)。手术和病理证实合并肝硬化者占76.3%(58/76)，合并门静脉癌栓者8例(10.5%)。肝切除术中属根治性切除60例(79.9%)，属姑息性切除术16例(21.1%)(2004年中华外科学会肝病学组武汉会议原发性肝癌外科治疗方法选择修订意见[3] )。

    1.2  方法 　生存时间按月计算，以手术日至死亡时间或末次随访所得时间为准，死于其他病者归于失访。所有病例采用电话、信访或者门诊复查方式随访观察。肝癌临床根治切除标准：?譹?訛肿瘤单个或2处；?譺?訛门脉主干及一级分支，总肝管及一级分支，肝左、中、右静脉主干及一级分支，下腔静脉内无癌栓；?譻?訛 肿瘤完整切除，标本切缘最少要有1 cm以上的正常肝实质距离；?譼?訛余肝及其他部位无残癌。姑息性切除是指已有明确的肝内肝外肿瘤转移或手术区有明确的肿瘤残余者。

    1.3  统计学方法  共选择16项可能对肝癌切除术后患者预后产生影响的临床病理学因素，包括性别、年龄、HBsAg、HBeAg、HBcAb、术前血清胆红素、术前白蛋白水平、术前凝血酶原时间延长、术前肝功能Child-Pugh分级、术前AFP水平、肿瘤大小、肿瘤数目、有无门脉癌栓、输血量、肿瘤分期和是否行根治性切除，将资料进行等级划分及量化赋值并输入计算机。生存率计算采用Kaplan-Meier法，单因素分析采用Kaplan-Meier，Log-rank时序检验，单因素分析有统计学意义的因素采用多因素Cox模型分析。以P<0.05为有统计学意义。采用SPSS 10.0软件。

    2  结果

    2.1  生存率估计　 本组应用Kap1an-Meier法估计生存率，总的1，3，5年生存率分别为85.53%，48.05%及14.96%，中位生存时间33月，平均生存时间35月。根治性切除60例，1，3，5年生存率分别为100%，58.93%，18.35%，中位生存时间40月，平均生存时间41月；姑息性切除16例，1，3，5年生存率分别为31.25 %，0%，0%，中位生存时间9月，平均生存时间11月。

    2.2  单因素分析  将所选择的16个变量指标分别采用Kaplan-Meier单因素分析、Log-rank时序检验。结果表明：性别、年龄、HBsAg、HBeAg、HBcAb、术前凝血酶原延长时间、术中输血情况、术前甲胎蛋白(AFP)水平、肿瘤大小等9项指标不影响预后，差异无统计学意义；而肿瘤根治程度、肝癌结节数目、肝功能分级、肿瘤分期、门脉癌栓、术前血清胆红素、术前白蛋白水平等7项指标与预后有关，差异有统计学意义，见表1。

    2.3  多因素分析  将单因素分析中有统计学意义的7项因素引入Cox模型分析，结果表明：术前肝功能Child-Pugh分级、肿瘤结节数目、门脉癌栓有无和手术根治程度等4项指标与术后生存显著相关，差异有统计学意义，为本组HCC患者术后的独立性预后因子。见表2。

    3  讨论

    肝癌的预后不佳，但随着肝癌外科治疗的进展，这一情况已有所改观。临床如能确立一些准确预测预后的指标将有助于发现高复发倾向人群并提供有效防治措施，从而提高肝癌患者的长期生存率。通过对76例肝癌患者临床、病理特征及治疗措施等16项指标进行单因素及多因素分析，发现影响全组术后生存率最为显著的相关性因素为：肿瘤根治程度、肿瘤数目、门脉癌栓、肝功能Child-Pugh分级。肿瘤根治程度取决于医生的技术水平，肿瘤数目、门脉癌栓集中体现了肿瘤生物学行为，肝功能分级反映了患者耐受肝切除的能力，本研究表明：从这三方面能把握好肝癌患者预后。

    3．1  肿瘤的生物学行为对预后的影响  ①肿瘤数目。除少数多中心起源外，多发肿瘤可被认为肿瘤已发生肝内转移，即使肿瘤全部切除，肝内也易存在微小转移灶，造成术后复发。本组资料显示，肿瘤数目多于1个组1,3,5年生存率分别为68.75%,12.38%，0%，中位生存时间22月，明显低于单个肿瘤组，提示肿瘤数目越多生存期越短，预后越差。②门静脉癌栓。吴孟超[4]认为门静脉癌栓常引起肝内转移和治疗后复发，加重门静脉高压，导致食管静脉曲张破裂大出血，且使常规治疗门静脉高压的措施难以奏效。Minagawa等[5]报道，伴有门静脉癌栓的患者生存期为2.7月，无门静脉癌栓者生存期则为24.4月。本组资料显示无门静脉癌栓组术后1，3，5年生存率分别为94.12%，53.72%，16.72%，合并门静脉癌栓组术后1，3，5年生存率分别为12.5%，0%，0%，两组差异有统计学意义，且多因素分析显示门静脉癌栓是肝癌术后预后的独立危险因子。临床上，由于癌栓与门静脉壁紧密粘连，不易完全清除干净，故难以保证手术的彻底性。

    3．2  肝功能分级对预后的影响  肝癌术后肝功能失代偿发展至肝功能衰竭在临床上并不少见。原因可能是：患者大多存在肝硬化基础，必然存在肝储备功能下降，这是肝功能衰竭的首要原因。肝切除范围、术中出血量、肝门阻断时间、手术的创伤及麻醉的影响等均是造成肝细胞损害、肝功能衰竭的重要因素。吕文平等[6]认为肝脏功能损伤对HCC预后具有明显的影响，肝功能分级是影响HCC预后的重要指标；Child-Pugh A级3，5年生存率(42.12±3.52)%和(28.41±3.83)%；Child-Pugh B级3年生存率(5.88±5.71)%，5年无存活病例。本组资料显示，肝功能Child A 级患者术后1，3，5年生存率为92.98%，59.65%，19.20%，肝功能Child B级患者术后1，3，5年生存率为63.16%，11.48%，0%。两组生存率比较差异无统计学意义，提示维持良好的肝脏功能对改善肝癌患者的术后预后起到非常重要的作用。

    3．3  肿瘤的根治程度对预后的影响  较之其他量化指标，我们更强调充分发挥外科医生的主观能动性，因为良好的肝外科医师的技术水平是肿瘤得以根治切除的保证，表现为医师对肿瘤根治性标准的认识，术前对肿瘤根治性程度的评估，肝切除量的预测，术中严格的无瘤操作技术，防止医源性播散，尽可能减少术中出血、合理的肿瘤手术切缘等等。本组资料显示根治性手术组与姑息性手术组术后1，3，5年生存率分别为100%，58.93%，18.35%和31.25%，0%，0%，两组比较差异有统计学意义，并且多因素分析结果提示手术根治程度是肝癌预后的独立危险因子，说明根治程度越彻底，生存期越长，预后越好。

    本组资料显示：性别、年龄对肝癌切除预后无影响。Lerose等[7]认为男性预后较女性差；杜成友等[8]认为年龄是影响肝癌预后的因素，年龄越小，预后越差。但有关性别、年龄对肝癌预后的影响仍有争议。本组研究结果亦显示：乙肝病史、术前AFP浓度对肝癌术后预后没有影响。但Kubo等[9]认为HBeAg阳性肝细胞性肝癌肝切除患者预后较阴性患者差。杨秉辉等[10]认为，在肿瘤大小相同的情况下，AFP越低，平均生存期越长。我们认为本组病例出现与文献不一致可能是与病例选择和治疗手段仅仅限于一所教学医院，不具广泛的代表性，尚不足以说明其他地域的肝癌切除预后情况等因素有关。

    基于以上讨论，我们认为提高肝细胞癌肝切除术后生存率的措施为：①加强HCC的基础研究，努力探索肝内微转移及门静脉转移的分子生物学机制，早期从分子水平阻止肝内转移的发生是提高肝癌肝切除术后生存率的治本之策。②术前及术中减少肝细胞的损伤，维持良好的肝脏功能是提高肝癌肝切除术后生存率的必要条件。③过硬的肝外科医师的技术水平，保证肿瘤根治切除的彻底性是提高肝癌肝切除术后生存率的必由之路。

【参考文献】  [1] 李华，潘承恩，刘青光，等. 根治性切除肝细胞癌预后影响因素分析[J]. 肝胆外科杂志，2000，8(2)：90-92.

[2] 杨秉辉，夏景林. “原发性肝癌的临床诊断与分期标准”及说明[J]. 肿瘤，2002，22(1)：75.

[3] 陈孝平，张志伟，杨甲梅，等. 原发性肝癌外科治疗方法的选择(2004年第一次修订)[J]. 中华肿瘤杂志，2005，27(4)：254-255.

[4] 吴孟超. 原发性肝癌伴门静脉癌栓的外科治疗[J].中华医学杂志，2004，84(1)：1-2.

[5] Minagawa M， Makuuchi M， Takayama T， et al. Selection criteria for hepatectomy in patients with hepatocellular carcinoma and portal vein tumor thrombus[J]. Ann Surg，2001，233(3)：379-384.

[6] 吕文平，于学军，董家鸿. 根治性肝切除肝细胞癌术后患者肝功能与其预后关系的临床研究[J].第三军医大学学报，2006，28(14)：1529-1531.

[7] Lerose R， Molinari R， Rocchi E， et al. Prognostic features and survival of hepatocellular carcinoma in Italy：impact of stage of disease[J]. Eur J Cancer，2001，37(2)：239-245.

[8] 杜成友，杨祖奎，王洪林，等. 青年人肝癌24例分析[J].肝胆外科杂志，2000，8(3)：176-177.

[9] Kubo S， Hirohashi K， Yamazaki O， et al. Effect of presence of hepatitis B e antigen on prognosis after liver resection for hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B[J].World J Surg，2002，26(5)：555-560.

[10] 杨秉辉，李立. 原发性肝癌的血清标志物[M]∥汤钊猷，余业勤.原发性肝癌. 上海：上海科技出版社，1999：168-177.