2012年肝癌领域研究进展

原发性肝癌以肝细胞癌(HCC)最为多见,据2011年全球最新估计,2008年新发肝癌患者74.9万,死亡患者69.4万。我国是原发性肝癌的高发地区,肝癌新发和死亡患者均占全球总数的54%。我国第三次死因回顾抽样调查结果表明,肝癌死亡率高居恶性肿瘤第二位。本文择要回顾2012年原发性肝癌领域特别是HCC研究的部分新进展。　　一、肝细胞癌诊断和转移预测　　血清肿瘤标志物仍是我国和亚洲国家肝癌诊断的依据。目前应用于临床的血清标志物主要为甲胎蛋白(AFP)、甲胎蛋白变异体和异常凝血酶原团。最近报告生物标记蛋白DKK1的大系列临床对照研究中发现,与慢性乙型肝炎病毒感染、肝硬化、健康人群各对照组相比,HCC患者血清dickkopf1(DKK1)水平显著增高,在HCC早期或AFP阴性的患者中也显著增高。与AFP或DKK1单独检测相比较,两者联合检测进一步提高HCC诊断准确性,表明DKK1可作为HCC诊断的生物标记,进一步提高AFP阴性HCC的诊出率及与非恶性肝病的鉴别诊断。HCC复发转移的分子预测的研究也在深入探索。体外研究表明,小干扰RNA96(microRNA96,miR-96)在高转移人肝癌HCCLM6细胞中的表达显著增加,抗miR-96寡核苷酸可减少HCCLM6细胞miR-96的表达,导致细胞的侵袭性减弱,特别是与HCC转移密切相关的骨桥蛋白的表达显著降低,提示miR-96可能是HCC侵袭转移的潜在靶点,抑制其表达有助于抑制HCC的转移。最近发现,收集不同转移特性HCC细胞培养液气体用纳米传感器分析,应用判别分析模式识别建立预测模型,用气相-质谱联用仪检测收集气体样本的有机化合物成分,可鉴别HCC细胞与正常细胞、高低转移潜能HCC细胞与正常细胞、高转移与低转移HCC细胞,为建立快速简便预测HCC亚临床转移的实验室方法提供了新的思路。　　影像学检查是临床上原发性肝癌的诊断和制定治疗方案最主要的依据。动态增强多层螺旋CT和磁共振成像(MRI)影像学检查已经成为HCC临床诊断的常规方法。典型的HCC影像学特征为四期多排CT扫描和/或动态对比增强MRI检查显示肝脏肿瘤在动脉期快速强化,而静脉期和延迟期快速清除。肝脏高特异性MRI对比造影剂钆塞酸二钠具有肝脏高摄取率、高弛豫率等特点,能显著提高小肝癌检出率,对HCC与肝脏局灶性增生结节、肝腺瘤等的鉴别亦有较大帮助囿。实时超声造影的发展,其准确性已与CT和MRI相近,对于小肝癌的鉴别诊断具有重要的临床价值,而术中超声直接在开腹后的肝脏表面探查,避免了超声衰减和腹壁、肋骨的干扰,可发现术前CT、B型超声检查皆未发现的肝内小病灶冂。影像学检查为肝癌的临床诊断提供了可靠的依据。肝脏结节直径≥2cm,CT和MRI两项影像学检查中有一项显示肝脏结节具有上述肝癌的特征,即可诊断HCC;肝脏结节直径为1~2cm,则需要CT和MRI两项影像学检查都显示肝脏结节具有上述HCC的特征,方可诊断HCC,以加强诊断的特异性。目前放射学或病理学检查难以明确诊断直径<lcm的微小结节。不典型增生病灶中1/3将发展为恶性肿瘤,与早期肿瘤的鉴别,仍是一个尚未解决的难题。因此需定期进行影像学随访。　　对于肝内小结节的病理诊断和鉴别,近年的研究表明,组织标志物可能提供更全面的标准化诊断。全基因组DNA芯片或定量实时逆转录聚合酶链反应研究有可能鉴别HCC的早期标志物,如磷脂酰肌醇蛋白聚糖3、高尔基体蛋白73、端粒酶逆转录酶、热休克蛋白70、丝氨酸/苏氨酸激酶15和磷脂酶A2等。磷脂酰肌醇蛋白聚糖3、热休克蛋白70和谷氨酰胺合成酶的免疫组化染色联合检测对早期小肝癌的诊断具有高度特异性,该三项标志中两项阳性即可确定为HCC。近年还推荐将3个基因表达组合(磷脂酰肌醇蛋白聚糖3、淋巴管内皮细胞透明质酸受体1和survivin)作为早期HCC的分子诊断标准。　　二、分子靶向治疗　　肝癌的分子靶向治疗仍是当今HCC临床研究的热点。HCC组织中表皮生长因子受体、血管内皮细胞生长因子受体、血小板衍生生长因子受体和Ras/Raf/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等信号传导通路均呈高表达,在HCC的发生和发展进程中起重要作用,因而是HCC治疗的分子靶点。索拉非尼对不同人种、不同地域、不同肝病背景、不同病期的不能切除和远处转移晚期HCC均取得肯定的疗效。目前正在进一步探索索拉非尼与其他抗肿瘤治疗的综合应用,包括与化疗药物(阿霉素、5-氟尿嘧啶、尿嘧啶替加氟、卡培他滨等)或其他分子靶向药物等联合治疗晚期HCC、与肝动脉化疗栓塞或药物洗脱微球(drug-elutingbeads,DEB)联合治疗中期HCC、以及根治性治疗(肝切除术或局部消融术)后辅助治疗预防复发等方案。随机对照研究证实,索拉非尼与常规经肝动脉化疗栓塞联合序贯治疗慢性HCV感染的HCC可显著延长患者的至肿瘤进展时间。索拉非尼长期应用的安全性和远期疗效的临床研究也已在全球范围进行。国内开展的多中心随机对照临床Ⅱ期研究证实,含尿素软膏可显著降低肝细胞癌患者索拉非尼用药相关的手足皮肤反应发生率,并延迟其出现时间。其他分子靶向药物治疗HCC的临床研究正在深入进行,包括EGFR抑制剂血管生成抑制剂mTOR信号通路抑制剂等。其中舒尼替尼、brivanib、linifanib、贝伐单抗+埃罗替尼等临床Ⅲ期研究未取得明显疗效。最近的研究提示,c-Met可能是HCC靶向治疗的新靶点,Met抑制剂tivantinib(ARQ197)和cabozantinib(XL184)的临床Ⅱ期试验结果表明,对c-Met高表达的HCC具有较好的疗效。随着Ⅲ期临床研究的开展和完成,有望为治疗肝癌增添新的分子靶向药物,为肝癌患者带来新的希望。　　三、化疗栓塞治疗　　TACE是目前肝癌非手术治疗的最主要手段,在肝癌多学科综合治疗中起重要作用。DEB栓塞治疗是肝癌介入治疗的新进展。阿霉素洗脱微球栓塞治疗HCC的多个临床Ⅱ期试验均表明其安全性和临床疗效获得肯定,局部肿瘤控制率优于常规TACE。其确切疗效尚需进一步的Ⅲ期临床试验证实。以TACE为基础的综合治疗方案,特别是与分子靶向治疗的联合应用正在深入广泛地探索。TACE联合索拉非尼的各种不同方案的临床试验,其结果不尽一致。TACE与抗血管生成分子靶向药物,如贝伐单抗、brivanib、舒尼替尼、依维莫司等的联合治疗也正在进行中,有待具体评价。以DEB-TACE联合索拉非尼治疗中期HCC的全球多中心随机双盲对照Ⅱ期临床试验初步结果表明,DEB-TACE与索拉非尼联合治疗组的总体生存、至肿瘤进展时间及至血管侵犯或肝外转移时间与单纯DEB-TACE治疗对照组相比较无显著差异。　　此外,肝癌的手术治疗、局部消融治疗和放射治疗在2012年也有一定进展。　　四、肝癌规范化治疗　　随着肿瘤治疗的进展,肝癌的规范化治疗已引起全球的关注。临床研究的循证医学证据日益受到重视,对肝癌临床疗效评价的观念也产生了更新和改变。继美国肝病研究协会在2011年更新HCC临床指南后,欧洲肝脏研究协会和欧洲癌症研究治疗组织在2012年联合推出了全新的HCC临床指南,依据新的循证医学证据,全面总结和规范HCC的诊断和治疗。我国卫生部医政司在2011年9月发布了《原发性肝癌诊疗规范》,2012年在全国范围内全面贯彻和推广,对提高我国肝癌诊疗水平具有指导意义。鉴于HBV和HCV感染在HCC发生和发展中的重要作用,我国的规范强调抗病毒治疗的重要性。目前国内外对肝癌抗病毒治疗的具体实施和评价尚无统一认识。为此,中华医学会肝病学分会肝癌学组依据现有的循证医学临床资料,组织多次讨论,提出了《HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家建议》。此建议供国内专家讨论、修改和补充,在此基础上形成专家共识,以期进一步完善我国肝癌的规范化治疗。　　可以预期,随着肝癌研究的深入,将不断改善临床疗效的最终结局,使更多的肝癌患者获益。　　参考文献　　1.Jemal A,Bray F,Center MM. 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