2012年丙型肝炎领域的研究进展

2012年丙型肝炎研究方面突破性的进展主要是对直接抗病毒药物临床研究的进展以及对聚乙二醇干扰素联合利巴韦林传统标准治疗的再研究。这些研究显示,在欧美国家,DAAs的时代已经来临,在我国,由于绝大多数慢性丙型肝炎患者的宿主白细胞介素28B(IL-28B)基因型为rs12979860CC,Peg-IFNα联合RBV可以获得较高的持续病毒学应答,因此,DAAs的应用可能具有新的意义。　　1.第2代DAA三联治疗对肝硬化患者的作用:PILLAR研究是比较PegIFN联合RBV加simeprevir在基因1型初治患者中的疗效和安全性。ASPIRE研究是比较PegIFN联合RBV和PegIFN合RBV加simeprevir在基因1型经治患者中的疗效和安全性。在PILAR/ASPIRE研究的METAVIR评分F3/F4患者中,初治患者26例,SVR24达到79%,经治患者91例,SVR24达到56%。既往复发和部分应答者的SVR24分别为65%和67%,而既往无效应答者的SVR24为33%。　　2.无IFN的DAA治疗:第一项证实无IFN的DAA联合疗法疗效的概念验证研究,使用HCV非结构性蛋白5A抑制剂daclatasvir以及HCV非结构性蛋白3蛋白酶抑制剂asunaprevir。该结果显示,对既往以IFNα为基础抗病毒治疗无应答的HCV基因1a或1b型感染者,在接受24周daclatasvir+asunaprevir联合PegIFNα-2a+RBV四联疗法后,10例患者全部获得丙型肝炎治愈。考虑到无应答者接受经典三联疗法治疗的治愈率低,该研究中的发现是引人注意的。daclatasvir+asunaprevir的无IFN疗法可使所有患者的HCVRNA水平快速下降,并在11例患者中观察到4例出现SVR,2例基因1b型患者的HCV得以清除。　　ELECTRON研究是非随机Ⅱ期研究,观察无IFN的sofosbuvir(GS-7977,尿嘧啶核苷酸类似物,HCV聚合酶抑制剂)联合RBV和GS-5885(NS5A抑制剂)抗病毒治疗的疗效和安全性。基因1型患者的研究结果显示,与sofosbuvir联合RBV相比,sofosbuvir联合RBV加用GS-5885显著提高初治患者和既往无效应答患者的应答率,在不同组共69例基因1型患者,12周的治疗过程中,未出现病毒学突破,50例初治患者中,100%获得SVR4,应答不受HCV基因亚型,IL-28B基因型和体质量指数的影响,在经治患者中,sofosbuvir联合RBV组可观察到复发患者,加用GS-5885组未观察到复发。　　在基因2/3型初治患者中,观察sofosbuvir联合RBV常规剂量或低剂量,12周或8月疗程的疗效及安全性:采用低剂量RBV(10例患者)的SVR8为60%,如采用8周疗程(25例患者),SVR12为64%;在基因2/3型经治患者中,sofosbuvir联合RBV12月疗程的SVR12为68%。　　3.无IFN的DAA治疗肝硬化患者:SOUND-C2是一项多中心、随机开放Ⅱb期研究。延长随访期确认faldaprevir(BI201335,第2代NS3/+4A蛋白酶抑制剂)联合BI207127(非核苷酸HCV聚合酶抑制剂)和RBV治疗基因1型初治患者(包括肝硬化)的疗效和安全性。该三年治疗在基因1型HCV感染初治患者中的SVR12可达52%到69%,基因lb型HCV感染患者更高达85%,延长随访显示,所有获得SVR12的患者都获得了SVR24,而RBV为获得高应答率必须。该三联治疗安全性良好,BI2071272次/d的耐受性优于3次/d,治疗中止率低。最常见的不良反应和实验室异常包括胃肠道不适、皮肤反应和高胆红素血症。　　SPARE研究观察了sofosbvir(GS-7977)联合RBV在难治性基因1型患者中叨月疗程的应答。在该无ⅡN的方案中,难治性基因1型患者主要是肝纤维化患者。标准剂量RBV治疗组SVR4为77%;低剂量RBⅤ组的SVR4为56%。耐受性良好,无药物相关的中止,仅报告了2例3级不良反应,无4级不良反应报告。HCV病毒载量在治疗前2天快速下降,且与RBV剂量无关。　　4.无IFN无RBV的DAA联合治疗:AI443-014研究是一项随机,开放Ⅱa期研究,观察daclatasvir联合asunaprevir和BMS-791325(选择性非核苷类似物,基因1a型或1b型特异性HCV聚合酶抑制剂)三联治疗对基因1型HVC感染初治患者的疗效和安全性,比较了12周和24中疗程的差异。中期分析结果显示32例初治患者12或24周疗程SVR4可达94%,即使在基因1a型HVC感染和IL-28B非CC基因型患者中也可达到高SVR。未观察到病毒学突破或复发。该三联治疗安全,耐受性良好,未出现因不良反应中止治疗者,严重不良反应,3/4级不良反应或3/4级实验室异常少见,未观察到ALT和胆红素增高。　　5含新型Peg-IFN的三联方案获得短疗程,高应答和良好安全性:D-LITE研究,是随机,双盲,全球IIb期临床试验,119例基因1型经治患者随机分为3组,观察Peg-IFNλ-1a联合RBV和daclatasvir或asunaprevir在患者中的有效性和安全性。　　方案确定的应答标准;治疗4周时,HCVRNA低于定量检测下限(可检测到或检测不到靶标),12周时HCVRNA低于定量检测下限(检测不到靶标)。绝大多数患者达到方案确定的应答,宜为24周疗程,且获得方案确定的应答的患者中≥75%获得SVR12,获得SVR患者中≥91%的患者HCV为基因1b型。Peg-IFNλ-1a联合RBV和daclatasvir应答率高且不受IL-28B的影响,安全耐受性好。　　N-CORE研究是一项国际多中心、随机、开放Ⅲb期研究。观察HCV基因2/3型患者未达到RVR后延长疗程至锶月的作用。该研究纳入188例应用Peg-IFNα-2a和RBV治疗4周时未获得RVR、但12周时获得完全或部分早期病毒学应答的基因2/3型CHC患者,随机分组,分别有95例和93例继续治疗至24周和48周,与应用Peg-IFNα-2a和RBⅤ治疗24周相比,未获得快速病毒学应答的基因2/3型丙型肝炎患者延长治疗至鲳月,延长疗程对SVR影响在统计学上无显著意义,但是,亚组分析显示,遵循方案的人群中,鲳周疗程的SVR高于24周疗程的患者(P=0.0231),复发率分别为41%和22%。年龄较轻、体质量较轻、无肝硬化等特征者更容易获得SVR。48周疗程组具有更高的不良反应发生率、严重不良反应发生率以及不良反应相关的剂量调整。　　6.透析患者应用Peg-IFNα-2a联合治疗优于单药:我国台湾的一项研究中,基因1型CHC透析患者应用Peg-IFNα-2a和小剂量RBV联合治疗,比Peg-IFNα-2a单药治疗更为有效,安全性相似。该研究纳入⒛5例透析的基因1型丙型肝炎患者,随机分组,103例应用Peg-IFNα-2a和RBV联合治疗,102例单用Peg-IFNα-2a治疗,疗程48周。结果显示,联合治疗组的RVR和SVR率分别为51%和64%,显著优于单药治疗组的36%和33%(P值分别为0.04和<0.001),联合治疗组复发率为19%,显著低于单药治疗组的49%(P<0.001)。联合治疗组的明显贫血率高于单药治疗组(72%对比36%,P<0.001),但两组停药率相似(7%对比4%,P=0.54)。多元分析显示,应用联合治疗、获得RVR和基线时病毒载量较低(<800000lU/ml)为获得SVR的独立预测因素(P<0.001)。　　7.根据体质量应用足量RBV可提高疗效WRITE研究显示,根据体质量应用足量RBV,可以提高基因2/3型丙型肝炎患者的RVR和SVR率,尤其是IL-28BCC基因型患者,无论HCV基因型或是否存在肝硬化,均可获得较高的SVR率。　　该研究纳入589例应用Peg-IFNα-2a和RBV治疗的基因2/3型CHC初治患者,根据HCV和IL-28B基因型分层,按3∶3∶1随机分组。A组;RBV剂量为1000~1200mg/d,采用应答指导治疗策略,根据是否获得RVR,疗程12或24周;B组:RBV剂量为800mg/d,同样采用此策略,根据是否获得RVR,疗程彳或锶月;C组:RBV剂量为800mg/d或1000/1200mgd,疗程24周。结果,A组疗效最好,基因2型和3型丙型肝炎患者的SVR率分别达89.2%和76.3%(P=0.001),其中,IL-28BCC基因型患者的RVR和SVR率分别为83.7%和91.8%,优于CT/TT基因型患者相应的66.4%和74.4%。　　8.基线因素可以预测基因1型HCV感染患者的治疗无应答;PROPHESYS队列研究显示,与Peg-IFNα-2a和RBV治疗12周时获得病毒学应答的基因1型丙型肝炎患者相比,治疗无应答的患者存在不同的基线预测因素,包括:年龄>45岁、体质量指数≥30、肝硬化/肝硬化倾向、血小板偏低和病毒载量)400000IU/ml。该研究对3240例应用Peg-IFNα-2a和RBV治疗的基因1型CHC初治患者进行分析,于基线、治疗4周和12周时检测HCVRNA水平,治疗结束后随访24周。结果显示,治疗12周时获得完全早期病毒学应答(2161例)、部分早期病毒学应答(628例)和无应答(451例)3组患者的SVR率分别为61.9%、⒘4%和2.9%。多元逻辑回归分析表明,和治疗无应答显著相关(P<0.05)的因素包括:体质量和年龄较大、基线时病毒载量较高、肝硬化(相比无肝硬化)、ALT升高倍数≤1(对比>3)、AST升高倍数)1.5(对比≤1.5)、血小板计数<140×10的9次方/L(对比≥180×10的9次方/L)。　　9.性别和三磷酸肌苷焦磷酸酶基因多态性对贫血的影响:携带rs6051702C等位基因可保护基因1型或4型的丙型肝炎患者在抗病毒治疗早期不易发生贫血,并且女性患者的血红蛋白降低较少。302例患者为rs6051702A-纯合子,118例为C-等位基因携带者,所有`患者的基线血红蛋白、铁蛋白水平和转铁蛋白饱和度相当。治疗4周时,血红蛋白降低幅度)4g/dl主要见于A/A患者。基因1型丙型肝炎患者中和男性相比,女性血红蛋白降低较少(由于基因4型丙型肝炎患者中女性较少,未进行分析),且不能用RBV剂量/kg解释,和男性相比,女性患者应用RBV剂量/kg更高（P<0.001)。　　NORDYNAMIC研究纳入382例应用Peg-IFNσ-2α和RBV治疗的基因2/3型丙型肝炎初治患者,对355例白人患者标本进行了三磷酸肌苷焦磷酸酶基因分型(rs1127354和rs7270101),其中335例患者于治疗第29天时进行了RBV浓度分析。结果显示,与三磷酸肌苷焦磷酸酶基因活性降低相关的三磷酸肌苷焦磷酸酶基因变异可保护基因2/3型丙型肝炎患者在Peg-IFNσ-2α和RBV治疗期间不发生贫血。rs1127354变体与第29天时的RBV浓度较低相关,而rs7270101变体与12周治疗后获得SVR显著相关,与24周治疗后获得SVR无关。　　10.2012年抗HCV药物研究的特点:德国汉诺威医学院Wedemeyer教授就丙型肝炎抗病毒研究中提出重要结论,代表了2012年抗HCV药物研究进展的特点:(1)两种DAA联用的耐药率相当高,在开始治疗的几天内就会对两种药物产生耐药,而且抗病毒效力有限,故不建议两种DDAs联用;(2)采用治疗CHC的所有无ⅡN的口服治疗方案时(至少在用抗病毒效力较弱的DAA时),RBV仍具有重要作用;(3)两种DAA+Peg-IFNα+RBV的疗效更高,且可能是某些难治性丙型肝炎患者的治疗选择。在无ⅡN疗法变为现实以前,我们必须使用当前的标准疗法;Peg-IFNα+RBV+蛋白酶抑制剂。　　目前,治疗CHC的一个关键问题是,是否所有患者都需要蛋白酶抑制剂,或者Peg-IFNα+RBV在某个患者亚组中的治疗是否仍然充分。但提高传统的标准疗法的疗效很重要,或可减少患者对蛋白酶抑制剂的需求。　　参考文献　　1.Poordad F,Fried MW,Zeuzem S. Efficacy and tolerability of simeprevir (TMC435) 150 mg once daily with peginterferon alfa-2a and ribavirin for treatment of HCV genotype 1 infection in patients with Metavir score F3 and F4 (PILLAR and ASPIRE trials)[J].Hepatology,2012,(Suppl 1):233A.　　2.Moreno C,Berg T,Tanwandee T. Antiviral activity of TMC435 monotherapy in patients infected with HCV genotypes 2-6:TMC435-C202,a phase Ha,open-label study[J].Journal of Hepatology,2012.1247-1253.　　3.Lok AS,Gardiner DF,Lawitz E. Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C genotype 1[J].New England Journal of Medicine,2012.216-224.　　4.Gane EJ,Stedman CA,Hyland RH. Electron:once daily GS7977 plus ribavirin in HCV genotypes 1-3[J].Journal of Hepatology,2012,(Suppl 2):S438-S439.　　5.Zeuzem S,Soriano V,Asselah T. Interferon (IFN)-free combination treatment with the HCV NS3/4A protease inhibitor BI 201335 and the non-nucleoside NS5B inhibitor BI 207127 ± ribavirin (R):final results of SOUND-C2 and predictors of response[J].Hepatology,2012,(Suppl 1):308A.　　6.Soriano V,Gane E,Angus P. Efficacy and safety of the interferon (IFN)-free combination of BI 201335 + BI 207127 ± ribavirin (RBV) in treatment-naive patients with HCV genotype (GT) 1 infection and compensated liver cirrhosis:results from the SOUND-C2 study[J].Hepatology,2012,(Suppl 1):234A.　　7.McPhee F,Sheaffer AK,Friborg J. Preclinical profile and characterization of the hepatitis C virus NS3 protease inhibitor asunaprevir (BMS-650032)[J].Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2012.5387-5396.　　8.Izumi N,LaTaillade M,Chayama K. First report of peginterferon lambda/ribavirin in combination with either daclatasvir or asunaprevir in HCV genotype 1 Japanese subjects:early sustained virologic response (SVR4) results from the D-LITE Japanese substudy[J].Hepatology,2012,(Suppl 1):310A.　　9.Cheinquer H,Shiffman ML,Zeuzem S. The outcome of 24 vs 48 weeks of peginterferon alfa-2a (40KD) plus ribavirin on sustained virologic response rates in patients infected with genotype 2 or 3 hepatitis C virus who do not achieve a rapid viral response:the N-CORE study[J].Hepatology,2012,(Suppl 1):271A.　　10.Liu CH,Liang CC,Su TH. Peginterferon alfa-2a plus low dose ribavirin versus peginterferon alfa-2a monotherapy for dialysis patients with hepatitis C virus genotype 1 infection:a randomized trial[J].Hepatology,2012,(Suppl 1):993A.　　11.Mangia A,Francavilla R,Merola V. Benefit of weight based dosages of ribavirin (RBV) in combination with peglnterferon (PegIFN) α2a in naive patients with HCV2 and HCV3:results of an Italian Randomized Controlled Trial,the WRITE study[J].Hepatology,2012,(Suppl 1):1001A.　　12.Mangia A,Gervain J,Remy AJ. Baseline predictors of nullresponse to peginterferon (pegIFN) α2a (40KD)/ribavirin (RBV)in treatment-naive patients with chronic hepatitis C (CHC) infected with HCV genotype 1:analysis of data from the multinational PROPHESYS cohorts[J].Hepatology,2012,(Suppl 1):588A.　　13.Scherzer TM,Laferl H,Maieron A. Effect of gender and ITPA polymorphism (rs6051702) on anemia in chronic HCV genotype 1 and 4 patients treated with peg-interferon alpha 2a and ribavirin[J].Hepatology,2012,(Suppl 1):1027A.　　14.Wedemeyer H. Hepatitis C in 2012:on the fast track towards IFNfree therapyfor hepatitis C[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2013.