颅脑创伤无创监测技术研究进展

　　作者：何亮,杨天明 作者单位：东南大学 临床医学院，江苏 南京 210009

　　【关键词】 颅脑创伤; 无创监测; 综述

　　在颅脑创伤的早期处理中，颅内压(ICP)、脑灌注压(CPP)、脑血流量(CBF)和脑氧含量等脑功能及代谢状态指标的监测已成为重要的诊治手段。近年来，随着现代影像及生物医学工程设备的发展，出现了许多新的监测仪器和方法，尤其是无创监测技术发展迅速，现就最近的一些研究进展作如下综述。

　　1 经颅多普勒(transcranial Doppler, TCD) TCD是上世纪八十年代后发展起来的一种持续监测脑血流技术，其原理是以低频脉冲超声波经颅骨透声窗对颅底血管进行扫描，部分超声波被红细胞反射，由于流体的多普勒效应,发射波与接收波之间有一定的频移差,经计算机对频移差值大小及方向进行分析处理后可以获得受测血管血流状况的各项指标，如TCD参数和频谱。TCD的参数主要有血流方向、收缩期血流速度(systolic velocity,Vs)、舒张期血流速度(diastolic velocity,Vd)、平均血流速度(mean flow velocity,Vm)、脉动指数(pulsatility index,PI)和阻力指数(resistance index,RI)等。TCD频谱包括锐利波(sharp wave)、收缩血流(systolic flow)、收缩针(systolic spike)和无血流(no flow)4种典型波形。

　　颅脑创伤患者普遍存在颅内高压和CPP变化。1982年，有人首先报道了TCD 技术并在理论上说明了TCD和CPP之间的关系。Schoser等[1]研究表明，ICP升高时Vs、Vm和Vd下降，以Vd下降最明显，同时PI和RI明显增大，高ICP与TCD参数之间存在相关性。Juul等[2]的研究认为，重型颅脑创伤患者CPP的下降主要是Vd下降，当CPP下降至一个临界值(70 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)，PI和RI急剧增高，患者病死率明显增高。

　　TCD监测具有无创、快速、安全、操作简便和可重复等优点[3-6]，能实时动态反映病理生理状态下脑血流变化，并可以监测脑血流自身调节功能。但TCD亦有以下缺点:(1)由于颅骨的屏蔽作用，TCD监测的部位相对固定，只能监测颅骨最薄的部位，如颞窗、眼窗和枕窗等;(2)测量结果受声窗大小、待测部位、探头方向和取样深度等影响，准确度不高;(3)TCD测量的是流速而非流率，脑血管活性受多种因素(如PaCO2、PaO2、pH值、血压)影响时，ICP和脑血流速度的关系会发生变化;(4)在颅脑创伤急性期，病人可能出现不明原因的PI和ICP不同步的波动;(5)脑血管痉挛时的流速增加须与脑充血相鉴别。

　　2 闪光视觉诱发电位(flash visual evoked potentials，f-VEP) f-VEP是指由弥散的非模式光源刺激诱发出的视觉诱发电位，它可以反映ICP的改变，其原理是神经元及其纤维的兴奋与传导需要不断地从血液循环得到能量。颅脑创伤继发ICP升高时，神经元及其纤维发生缺血缺氧和能量代谢障碍，脑脊液pH值下降，乳酸浓度增高，神经传导发生阻滞，电信号在脑内的传导速度减慢。这一减慢的电信号可被f-VEP捕捉到，f-VEP波峰(主要是N2波)潜伏期延长，延长时间与ICP值成正比[7-8]。

　　f-VEP反映的是从视网膜到枕叶皮质视通路的完整性，受视敏度影响较小，不论患者合作与否均能完成检查，因此适合重症，特别是昏迷患者的监测[9]。周翼英等[10-11]对f-VEP和有创ICP监测的测量值进行比较，发现两者有良好的相关性(r=0.906～0.970，平均相对误差为12.14%～13.22%)。

　　f-VEP可以较准确、无创地监测ICP,指导临床治疗，但目前尚存在许多不足：(1)f-VEP主要通过N2波潜伏期的长短来计算ICP值，但脑水肿、血肿、局部缺氧缺血和乳酸堆积等多种因素均可引起N2波潜伏期延长，故f-VEP不能区分颅内高压的原因;(2)f-VEP监测仪操作者选择N2波潜伏期的准确程度直接影响测量结果,而目前对N2波潜伏期的选择还没有统一的科学标准;(3)目前f-VEP的参数方程是基于脑积水患者建立起来的，但不同的疾病，如颅内感染、脑水肿、脑挫裂伤、脑积水和脑肿瘤等对神经传导速度的影响是否一致尚不可知;(4)年龄对神经传导速度也有影响，60岁以上患者随着年龄的增高潜伏期会延长;(5)f-VEP也不适用于监测儿童ICP增高患者。

　　3 前囟测压法(anterior fontanel pressure，AFP) 早在1959年，Davidoff首次经前囟测得ICP，但与有创监测相比精度较差。随后Wealthall、Salmon等对其仪器进行了改进，一定程度上降低了前囟软组织弹力的影响。目前，鹿特丹遥测传感器(Rotterdam teletransducer，RTT)是较可靠的测前囟压的仪器，它和有创ICP监测的相关性较好[12-13]。

　　AFP主要用于新生儿和婴儿的ICP监测，但仍存在以下问题需要解决:(1)AFP 多以压平前囟为测压条件，仅适用于突出骨缘的前囟，对前囟凹陷的新生儿无效;(2)测压时压平外凸的前囟缩小了颅腔容积，在一定程度上会增高ICP，对患儿不利，且测得的ICP值偏高。

　　4 鼓膜移位法(tympanic membrane displacement，TMD) 90%正常人群40岁前耳迷路导管是开放的,鼓膜周围的液体压力直接反映颅内脑脊液的压力。ICP变化时，外淋巴液的压力随之产生变化，使原本处于静止状态的镫骨肌和卵圆窗的位置发生改变，继而影响听骨链和鼓膜的运动，通过计算ICP改变前后的TMD值差别可估算ICP[14]。TMD值的正常范围是-200～200 nl，超过200 nl为颅内高压。

　　Samuel等[14]比较了8例脑积水患儿TMD和有创ICP监测的测量值，TMD诊断颅内高压的准确性为80%, 特异性为100%。Frank等[15]亦发现耳声发射，尤其是有颅内畸变产物的耳声发射可作为一种无创监测ICP的方法。

　　TMD法的优点是能在一定范围内较精确地反映低颅压，区分高颅压和低颅压所引起头痛等症状;还可以鉴别ICP增高与梅尼埃病或迷路病变导致的眩晕、耳鸣等症状。但TMD也有许多缺陷:(1)不能用于连续监测;(2)周围环境过于嘈杂时，由于患者暂时性音阈改变而影响测量值;(3)因镫骨肌反射缺陷，不能用于脑干和中耳病变者;(4)老年人由于耳迷路导管已闭合，不能进行TMD监测。

　　5 视网膜测压法(ophthalmodynamometry pressure，ODP) 生理状况下，视网膜静脉经视神经基底部回流到海绵窦，视网膜中央静脉压≥ICP。颅脑创伤患者ICP增高时，视神经基底鞘部受压，导致视乳头水肿和视网膜静脉搏动消失。Firsching等[16]和Motschmann等[17]分别对两组患者用负压式视网膜血管血压仪测量视网膜中央静脉压，并同时进行有创ICP监测，发现两种监测方法有良好的线性相关(r=0.983和r=0.968)。

　　ODP测定ICP方便、实用、适用范围广且可重复测定，但不适合长期监测。

　　6 生物电阻抗法(electrical impedance tomography，EIT) 生物电阻抗是反映生物组织、器官、细胞或整个生物机体电学性质的物理量， 其测定原理主要建立在Cole-Cole提出的三元件模型和Schwan提出的频散理论上[18]。如果在头颅表面向颅内注入电流，颅内会形成一个电流场，其分布取决于组成场域的各种物质的几何结构和导电性。场中导电物质的结构和几何形状的任何改变(如颅脑创伤后的血肿和水肿)均会使电流场发生改变，而电流场的改变会在场域表面(脑表面)以某种边界电位的改变体现出来[19]。基于此“异物扰动”理论，将低于兴奋阈值的微弱直流和交变电流施加于生物组织后，测量其表面的电位差即可获得EI的变化值，可以了解活体组织的生理和病理状态[20]。

　　脑组织的EIT监测始于上世纪八十年代。1980年，有研究人员发现缺血性脑水肿猫的脑皮质阻抗在2 h内从282 Ω·cm-1上升到660 Ω·cm-1。随后有人用EIT技术分别测定并计算了脑梗死猫和低渗性脑水肿大鼠的阻抗变化。1997年，Demirci等[21]以变化的频率对颅脑创伤大鼠进行阻抗测量，推算细胞外液电阻(Re)、细胞内液电阻(Ri)及两者比值(Re/Ri)，从而判断液体在脑组织内细胞水平的分布状况，发现伤后早期Ri及Re/Ri明显下降，提示发生了细胞外水肿;伤6 h后Ri明显下降，Re/Ri明显增加，提示细胞内水肿的发生;两种水肿的发展使脑水肿在伤后24～72 h达高峰。但由于颅骨的屏障作用，上述EIT监测均需开颅，属于有创监测范畴。1998年，Xia等首先研制出动物无创EIT监测系统，并于2003年将其用于人体[22-23]，发现患者血肿侧脑电阻抗呈现先降低后升高的特点，24 h内血肿侧电阻抗变化率与血肿体积呈负相关(r=-0.895 3)，而与血肿周围组织水肿的体积呈正相关(r=0.881 1) 。2004年，Zhang等[24]利用VC 6.0地形图绘制算法形成了脑电阻抗地形图，使测量的阻抗值由二维数据变成三维地形图，更加直观、敏感，且可以显示血肿、水肿的具体位置及大小。

　　EIT是一种利用生物组织与器官的电特性及其变化提取与人体生理、病理状况相关的生物医学信息监测技术，具有无创、廉价、安全和信息丰富等特点。但EIT仍存在一些不足:(1)电极和生物体表面之间的接触电阻严重影响了测量精度;(2)EIT图像重构算法的精度取决于对被测物表面轮廓的精确模拟和电极在被测物表面的准确定位，而人的头颅是不规则的几何体，且因人而异，故获得精准的EIT重构图像十分困难。

　　7 磁感应断层成像(magnetic induction tomography，MIT) MIT是为克服EIT的上述缺点而提出的一种新的测量技术，其基本原理是:给激励线圈通入一定频率的正弦电流会感应出交变的磁场，若将被测物放在激励线圈的下方，在被测物中就会感应出涡流，涡流的强弱分布与被测物中电导率的分布直接相关。这在被测物体的外部空间体现为涡流产生的磁场，只要测出该磁场的强弱就能确定被测物中电导率的分布情况[25]。由于颅骨的电导率是0.012 s·m-1，而脑组织的电导率是0.15 s·m-1，远大于颅骨电导率，所以涡流产生的磁场主要反映的是脑组织的情况。

　　1993年， 有研究人员基于电导率成像的原理，首次提出了MIT的概念。1999年，Griffiths等[26]开发出工作于10 MHz的单通道系统。2001年，Saint等[27]对一个各向不同相的模型进行了成像，并开发出他们自己的成像系统。随后，Scharfetter等[28-29]开发了变频磁感应成像系统。2003年，李世俊等[30]开发出与Griffiths等人相似的系统，并对玻璃杯装电导率为0.375 s·m-1的盐溶液进行成像。

　　MIT的优点有：(1)与颅骨不接触、无创，避免了接触电阻的影响;(2)检测线圈灵活，不妨碍患者头部的正常转动，可以连续监测;(3)MIT驱动模式为线圈感应涡流，对中心区域敏感，可获得电导率绝对值且抗噪性能好。但是目前MIT尚处于动物实验阶段，还未用于人体。

　　8 近红外光谱技术(near infrared spectroscopy，NIRS) NIRS是近年发展起来的一种检测组织结构性质和动态功能的新技术。人体组织可以看作是一种光学浑浊介质，对于近红外区域(780～2 526 nm)的光具有相对的透明性，利用近红外波段光对组织的良好通透性及不同组织成分在该波段的光学性质差异，可以实现对组织的精确测量。

　　近红外光穿透人体组织的过程中不断地被组织中的脱氧血红蛋白(deoxygenated-hemoglobin，Hb)、氧合血红蛋白(oxygenated-hemoglobin，HbO2)、细胞色素(Cytaa3)所吸收而衰减[31]。光的吸收遵循Beer-Lambert定律，血液中Cytaa3含量很少，对近红外光的吸收主要与Hb、HbO2有关，其吸收峰分别在760 nm和850 nm，两者的相对变化反映了血氧含量的大小，用两种不同波长的入射光照射脑组织，再根据接收到的两种波长的部分散射光的不同强度，可直接计算出组织中的Hb和HbO2浓度，并推导出THb、SaO2、CBF和CBV等血氧和血流动力学参数。目前认为脑组织局部血氧含量(rScO2)正常值为64%±3.4%，<55%提示异常，<35%将出现严重脑组织缺氧性损害，影响rScO2的因素主要有缺氧、ICP升高和CPP下降[32]。

　　1977年Jobsis首先利用无创NIRS技术测量了脑组织的血氧参数，但脑组织外的脑脊液、软脑膜、颅骨和头皮中的血供影响了参数的准确性，其空间分辨率较低。随后，Rostrup等[33]和Masako等[34]将NIRS光纤探头发展成点阵排列，并与MRI、PET等进行图像融合，提高了空间分辨率。Nikolaus等[35]通过手术暴露硬脑膜后，对雄性大鼠的脑组织Hb、HbO2和SaO2进行了测量，将空间分辨率提高到了毫米级，但该方法创伤过大，实用性差，不易在人体中开展类似的研究。Mcleod等[36]在对吸氧的颅脑创伤患者不同吸氧分数(FiO2)下脑组织氧探头、NIRS和颈内静脉血氧饱和度3种监测手段进行比较后，发现3种监测手段无明显差异。Brawanski等[37]对9名严重颅脑创伤和3名蛛网膜下隙出血患者进行NIRS监测与脑组织氧分压(tipO2)监测，认为两者提供的脑氧信息一致。Keller等[38]用NIRS结合吲哚氰绿染色法，对外伤性SAH后脑血管痉挛病人进行研究超选择灌注罂粟碱前后监测TOI，证实局部TOI的明显提高与血管痉挛的解除、临床症状改善相一致。Vets等[39]对14例手术者同时进行NIRS、TCD和EEG监测，认为NIRS在评价该手术术中脑血流灌注方面还有待成熟。

　　NIRS技术具有无创、连续、实时和无放射性等优点，可用于颅脑创伤后血肿定位及脑氧代谢情况的监测，及时发现继发损伤，指导治疗，评价预后。但是NIRS也存在一定的局限性：(1)探头与头皮的接触如果欠紧密，容易引起光子显著的额外丢失，即使将头发剃除，留在皮肤内的发根仍可能造成光子丢失及信噪比下降。监测过程中正常的脑外血流(尤其是头皮丰富的血液循环)、外界光源均能使结果出现偏差[36]。(2)头皮、颅骨、硬脑膜、脑脊液和软脑膜等脑组织外的多层解剖结构使原本“香蕉型”光的行径变得更加复杂和随机，脑组织容量及代表NIRS信号的脑皮质静脉、毛细血管以及动脉血的比例成分不能恒定也会造成结果偏差。(3)对颅脑创伤患者，未能察觉的头皮下及颅内小出血灶会影响脑氧监测结果，对开颅术后存在硬膜下积气的病人也是如此。(4)与其它一些影像学检查(如CT、MRI)相比，定位较差。(5)一些研究显示，不同型号近红外光谱仪的结果之间无明显相关性[40] 。

　　为了解决NIRS准确性及空间定位较差的问题，国内外学者基于光散射原理开发出微创近红外光谱仪。近红外光射入组织后，在介质的表面(如与神经活动相关的神经元细胞膜表面) 发生散射，表征这一作用的光学参数称为优化散射系数(scattering coefficient，μs’)，它表示散射事件发生的频率，或者单位路径内光子因散射而损失的光能量的比率。μs’既是组织结构的固有光学特征，又能反映与神经元活动相关的变化，且受组织内血流量、血红蛋白及水含量等影响小，与吸收系数(absorption coefficient，μa)相比数值相对稳定[41]，更适宜作为组织定位时的特征参数。

　　1997年，Johns等[41]将入射光纤和接收光纤分别安放在针管中，进行了大鼠脑组织的实时微创在位研究，两种光纤头相隔距离可以按要求进行调节,但实验过程中两种光纤头间实际间距和夹角无法精确控制，对实验数据有一定影响。Qian等[42-44]把入射光纤和接收光纤之间的距离进一步缩小，制成“针管样探头”，测得活体组织的μs’，发现μs’与组织间质的含水量、结构纤维的密度、细胞结构的外形和大小有关。这项技术的优点是将空间分辨率提高到了2～3 mm，微创，且由于两光纤间夹角和间距恒定，系统误差小。Johns等[45]在此基础上对反射系数(optical reflectance，R)进行了修正。李宽正等[46]用微创近红外光谱仪对正常大鼠注射脱水剂后进行监测，发现注射甘露醇和7.5%氯化钠的大鼠μs’分别下降了(2.67±0.35)%和(5.62±0.46)%，与脑水含量的变化有较好的相关性(r=0.826)，提示鼠脑皮质局部μs’可作为高渗药物脱水作用评估指标之一。

　　与无创NIRS相比，微创NIRS提高了测量准确度和空间精确度，但目前仅在动物实验中应用，需进行大量的动物和人体实验研究才能最终用于临床监测。

　　9 影像学监测

　　近年来随着医学影像学的发展，CT已成为颅脑创伤患者首选的常规检查项目。CT不仅能准确显示颅内病变(脑挫裂伤、脑水肿、血肿、SAH)的性质和部位，而且具有迅速、安全和无创的特点，有利于明确手术指征、手术入路和手术方式，极大地降低了颅脑创伤的死残率[47]。其他影像学方法，如PET、SPECT和fMRI，虽然可以对颅脑创伤后的神经代谢进行定量检测，反映神经的功能状态，但是由于它们价格昂贵且不能实时监测，目前尚未用作颅脑创伤病人的常规检查。

　　其他监测方法还有电等效电路模型(electrical equivalent circuit model)[48]、颅内压动力学数学仿真模型[49]和微创颅内压应变电测法[50]等，但都尚处于实验阶段，有关报道很少。

　　目前颅脑创伤后的监测中，有创监测技术(包括ICP、颈静脉氧分压等)仍是目前公认的“金”指标，但是其共同缺点是有导致颅内感染、出血甚至死亡的危险，另外操作技术上的要求较高;而无创监测技术(包括TCD、f-VEP、EIT、MIT、NIRS等)以其风险小、操作相对简单等特点近年来受到人们的关注，是当前研究的热点，也是未来神经外科监测手段的必然趋势，但无创监测的结果大多不是直接测得的，而是间接反映ICP、脑血氧及血流动力学变化，易受许多颅外因素的影响，其准确性有待进一步提高。

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