糖尿病患者手术创伤后的代谢反应

　　作者：魏立伟　王庆宝　 韩国新 作者单位：泰山医学院附属医院普外科， 山东 泰安 271000

　　【关键词】 糖尿病　手术后　代谢反应

　　近年来，随着人们生活水平的提高，饮食生活方式的改变，糖尿病的患病率正在逐年增加。另外据文献报道[1]，有半数左右的糖尿病患者一生中至少有一次需行某种外科手术治疗，老年外科手术患者中糖尿病约占5%～10%。众所周知，糖尿病是一种以慢性血葡萄糖水平升高为主要特征的代谢疾病群，本身即存在代谢异常。由于手术创伤的因素，造成患者机体处于应激状态, 代谢紊乱势必进一步加重, 现就糖尿病的代谢紊乱及手术创伤后的代谢变化结合近年研究情况作一简要概述。

　　1 糖尿病的代谢紊乱

　　糖尿病的代谢紊乱主要是由于胰岛素生物活性绝对或相对不足引起，且代谢紊乱的严重程度随病情而异，可表现为胰岛素相对不足时的轻度高血糖，或胰岛素绝对不足时的酮症酸中毒，即使经过治疗血糖水平可正常或接近正常，但体内的许多代谢过程仍可异常。

　　1.1 糖尿病的糖代谢

　　高血糖是糖尿病的主要症状, 多由胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗(insulin resistance, I R)两个基本发病原因引起。特别是2型糖尿病的初始阶段主要是I R,为了克服I R维持血糖水平稳定，胰岛β细胞代偿性的分泌胰岛素增加，表现为高胰岛素血症;但随着病情发展，I R继续加重, 机体这种代偿机制逐渐衰退, 胰岛β细胞分泌胰岛素的增加不足以代偿时, 则发生空腹血糖受损和葡萄糖耐量异常[2], 最终发展成为糖尿病。具体来讲，葡萄糖在细胞内磷酸化减少，糖酵解减弱，磷酸戊糖途径减弱，三羧酸循环减弱，能量供给明显减少，糖原合成减少、分解增多。另有文献报道[1]，即使葡萄糖氧化速率升高，某些丙酮酸仍通过转氨基作用形成丙氨酸，而后者的增加又可促使肝脏糖异生，导致血糖升高。总而言之，葡萄糖在肝、肌肉和脂肪组织的利用减少，肝糖异生和葡萄糖输出增多，从而发生高血糖。

　　1.2 糖尿病的血脂代谢

　　糖尿病不仅是糖代谢异常，而且是糖脂病。脂代谢紊乱对糖尿病及并发症发生具有重要作用。主要的脂代谢异常表现为血甘油三酯升高、高密度脂蛋白胆固醇水平降低和低密度脂蛋白胆固醇的增多[3,4]，而总的低密度脂蛋白胆固醇水平常常在“正常水平”有时甚至比非糖尿病的普通人群还低。有资料显示，部分2型糖尿病患者脂代谢紊乱可早于高血糖发生，甚至脂代谢紊乱作为糖代谢紊乱的主要诱发因素[5]。Medrarry[6]经多年研究提出，2型糖尿病糖代谢紊乱的根源是脂代谢紊乱。

　　大量研究表明，胰岛素抵抗是导致脂代谢紊乱的中心环节。I R存在时, 脂肪组织的激素敏感酯酶活性增强, 高密度脂蛋白分解增多, 血中游离脂肪酸(free fatty acids, FFA)增加, 使甘油三酯合成增加, 而游离脂肪酸和甘油三酯又能降低胰岛素敏感性, 增强I R。FFA不仅参与了胰岛素抵抗的发生, 而且已经证实长期或高浓度的FFA有着损害β细胞功能、导致β细胞凋亡的作用[7,8]。其次, 动物试验表明, 血浆FFA升高的情况下, 磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶活性升高, 葡萄糖-6-磷酸酶mRNA也升高, 肝脏糖异生作用增强[9]。

　　1.3 糖尿病的蛋白质代谢

　　糖尿病患者肝、肌肉等组织摄取氨基酸减少，蛋白质合成减弱，分解代谢加速，导致负氮平衡和肌肉萎缩。但实际上血中生酮氨基酸包括亮氨酸、异亮氨酸、和缬氨酸等支链氨基酸水平增高，同时血浆中的生糖氨基酸包括丙氨酸、甘氨酸、苏氨酸和谷氨酸浓度降低，特别是丙氨酸水平降低，肝脏摄取这些氨基酸用于糖异生。由于肌肉摄取氨基酸合成蛋白质能力大减，导致病人消瘦、乏力、组织修复能力和抵抗力降低。

　　2 糖尿病与外科手术的关系

　　糖尿病患者的代谢紊乱以及合并的某些急、慢性并发症，对手术的影响可想而知。主要表现在：(1)手术时病人处于应激状态，由于神经内分泌的作用，患者对手术的耐受力降低。(2)抗感染能力降低，糖尿病患者术后感染率在10%以上[1]。首先，长期高血糖使血浆渗透压升高，抑制中性粒细胞的趋化功能和吞噬能力，降低机体的抗感染能力。其次，糖尿病的微血管病变致使组织循环障碍，能量供应不足，低蛋白血症，造成全身和局部抵抗力下降。再者，高血糖有利于链球菌、大肠杆菌和肺炎球菌等的生长、繁殖;另外糖尿病的血管病变，使局部组织氧浓度降低，有利于厌氧菌的生长，以上均容易导致外科感染。(3)糖尿病患者心、脑、肾等并发症明显高于一般人，且常合并有植物神经病变，血管舒缩的神经调节能力差，在手术应激状态下较易发生心梗、心衰及休克等严重的并发症。(4)糖尿病患者手术创伤愈合能力下降，由于高血糖刺激肝糖原分解，促进蛋白质和脂肪分解，抑制组织对葡萄糖的摄取和利用，导致蛋白质消耗;血糖高于11.2 mmol/L时，患者纤维母细胞功能发生变化，肉芽生成减少，再加之胰岛素缺乏会抑制胶原蛋白沉积;此外由于中、小血管病变影响，导致伤口局部组织供氧不足;均可导致伤口愈合能力下降或不愈合、裂开。Komesu等[10]通过对糖尿病鼠模型表皮创伤愈合过程研究发现，局部防御细胞的减少与创伤愈合障碍密切相关。另有Rai等[11]报道糖尿病病人创面凋亡细胞增多促成了伤口延迟愈合。⑸由于高血糖引起渗透性利尿，以及术后早期病人禁食，大量的水和蛋白质从尿中丢失，致使患者术后容易发生电解质紊乱，严重者可出现昏迷、甚至死亡。Robertshaw等[12]证实，严格的血糖控制能显著改善患者预后。

　　3 糖尿病患者手术创伤后的代谢反应

　　毋庸置疑，糖尿病患者的代谢紊乱增加了手术的危险性。反过来，外科手术做为一种创伤，引起机体产生应激反应，又加重了糖尿病的代谢紊乱状态，二者互为影响。当然，手术大小、种类以及应激轻重情况对糖尿病病人代谢造成的影响也有所区别。

　　3.1 创伤后引起代谢发生变化的原因和机制

　　3.1.1 首先，手术创伤通过传入神经对下丘脑刺激是引起代谢反应的主要机制之一。神经冲动到达中枢后, 引起下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴 (hypothalamo-pituitary-adrenal, HPA)兴奋，自主神经系统活性增强, 交感肾上腺髓质系统也参加, 导致各种应激激素释放。其基本特征是分解激素, 包括儿茶酚胺、糖皮质激素、促生长激素、胰高血糖素等分泌增多水平升高, 合成激素(胰岛素)分泌减少, 导致底物动员, 机体呈高代谢状态, 造成血糖升高, 脂肪分解, 蛋白质消耗。资料发现，合并糖尿病或胰岛素抵抗的动物甲状腺手术后促生长激素和睾酮分泌明显增加[13]。创伤应激产生的糖皮质激素可降低胰岛素受体的亲和力, 导致高胰岛素血症和胰岛素抵抗; 也可调控胰岛β细胞功能, 通过抑制胰岛素出胞过程中钙离子内流以及胰岛素原mRNA的表达, 发挥抑制胰岛素β细胞分泌胰岛素的作用, 从而加重糖代谢紊乱;另外血液循环中增多的儿茶酚胺也可直接抑制胰岛β细胞，机体对外源性胰岛素的敏感性减弱，葡萄糖的利用障碍，引起代谢紊乱。

　　3.1.2 其次, 创伤引起代谢反应的另一机制是各种炎性介质(如组胺、前列腺激素、缓激肽、P物质等)的大量释放, 激活多种体液级联系统, 包括花生四烯酸代谢途径、补体系统和细胞因子等。而细胞因子可能在启动和指导应激代谢反应时起到中心作用。一些研究提示局部组织产生的细胞因子具有重要的自分泌/旁分泌作用, 能影响脂肪组织的多种功能。白介素-1(interleukin-1, IL-1)可通过前列腺素E2途径促进肌肉蛋白质分解[14]。Ruan等[15]报道肿瘤坏死因子(Tumor Necrosis Factor, TNF)通过促进脂解作用介导游离脂肪酸增加。白介素-6 (interleukin-6, IL-6)可由T、B淋巴细胞和单核巨噬细胞产生，其能降低胰岛素受体底物-1酪氨酸磷酸化，从而使胰岛素信号转导受阻，引发糖代谢紊乱[16]。Fasshauer等[17]发现IL-6可影响脂联素mRNA的表达和分泌，而脂联素能改善胰岛素抵抗，故IL-6能通过抑制脂联素的表达而降低胰岛素敏感性，诱导糖代谢紊乱。手术应激状态下的高热反应、凝血和纤溶功能的异常、毛细血管渗出及免疫抑制状态等因素变化也与各种体液因子的产生有关。

　　3.1.3另外某些细胞因子还可以作用于下丘脑、垂体、肾上腺水平, 继而激活HPA轴, 刺激附加的反应或强化由激素引导的代谢变化。有研究表明, 给动物脑室中分别注入IL-1和生理盐水后比较发现，前者出现明显的高热、体重下降和负氮平衡，这种应激反应即伴有HPA轴的激活[18]。

　　3.2 创伤后代谢反应的主要表现

　　3.2.1 葡萄糖代谢紊乱加重

　　手术创伤后机体处于应激状态，此时体内促分解代谢激素和糖异生均增加，血糖升高，糖尿病患者的血糖会上升得更高, 而且这种糖异生在应激性激素的作用下不受高血糖的反馈抑制。由于糖尿病病人已存在胰岛素分泌障碍，手术创伤后交感神经系统兴奋，儿茶酚胺分泌增加, 刺激肝糖原分解和胰高血糖素释放并抑制胰岛素释放，引起胰岛素拮抗，将加剧高血糖症。葡萄糖通过细胞膜进入肌肉及脂肪组织需依赖胰岛素的作用，胰岛素不足，组织利用葡萄糖势必减少。此外，应激状体下，肌肉糖酵解减弱，肌糖原合成减少，分解增加，血糖进一步升高，并伴有体内钠潴留，钾、镁、钙、磷丢失等代谢变化。

　　3.2.2 脂肪分解增加

　　机体处于应激状态导致糖皮质激素分泌增多。在脂肪组织中，糖皮质激素促进脂肪分解供能，减少葡萄糖的消耗，加剧血糖的升高。此外，糖皮质激素还可增加于脂肪分解作用有关激素的活性，如促肾上腺皮质激素、生长激素、胰高血糖素及肾上腺素等，增加血中游离脂肪酸及甘油的浓度。另外由于糖酵解减弱，还原型辅酶Ⅱ减少，致脂肪代谢紊乱，脂肪合成减少，通过垂体及肾上腺的调节，体内脂肪自库存转入肝脏内。在能量不足的情况下，脂肪酸分解作用加强，甘油三酯及游离脂肪酸水平增高，经β氧化生成大量乙酰辅酶A，此酶因草酰乙酸减少而不能充分氧化，产生大量酮体，导致了不同程度的酮症和酮症酸中毒。 Thorne等[19]研究发现一定程度的手术创伤可增强外源性脂肪的血浆清除率, 即脂肪分解速率增加，然此时有明显比例的脂肪分解后导致血中酮体增多，造成代谢紊乱。

　　3.2.3 蛋白质丢失增加

　　手术创伤刺激体内分解激素增加引起机体蛋白质分解加剧, 骨骼肌等组织的蛋白质释放出氨基酸，丙氨酸和谷氨酰胺的量超过其他种类的氨基酸，其中支链氨基酸是唯一能在肝外氧化供能的氨基酸，因此是创伤后很好的供能物质[20]。糖尿病病人利用氨基酸的能力下降，创伤应激进一步加剧这种障碍，故而机体大量消耗支链氨基酸，血中支链氨基酸减少，尿中尿素氮的排出量明显增加，出现负氮平衡。同时支链氨基酸氧化后得到的丙氨酸又被用于糖异生，与糖代谢紊乱相互联系。此时虽给与充分的外源性营养，仍不能完全阻止组织的分解代谢，故称之为“自身相食”。因此术后如果不适当地进行营养支持治疗，不但达不到营养支持的目的，甚至会引起更多的代谢紊乱。

　　3.2.4 能量代谢增高

　　能量是维持机体生命活动的最基本需要。在手术应激状态下，机体能量消耗存在不同程度的增多，糖尿病患者更是如此。手术创伤后能量代谢增高主要由儿茶酚胺分泌增加引起，其可直接导致心率及呼吸频率加快，肝内物质代谢过程加速和发热，从而引起能量消耗增加。而且机体能量代谢的增高与创伤的严重程度成正比。另外脂肪组织往往在创伤后作为供能的主要物质，血浆中游离脂肪酸浓度升高，而且提供了脂源性维生素和必需脂肪酸以供磷酸合成。由于创伤引起线粒体功能受损，每单位底物氧化所产生的三磷酸腺苷绝对值减少，因此需要更多的物质代谢以供能。对于糖尿病患者而言，增加能量多少与手术创伤大小、程度及患者年龄、病史长短、并发症情况以及营养状况等因素有关。

　　4 结 语

　　糖尿病患者的代谢紊乱，以及合并的内环境紊乱、血管神经病变，无疑都增加了外科手术的风险，加之手术创伤导致代谢紊乱状态加剧，严重影响患者预后和生活质量。因此了解糖尿病患者手术创伤后的代谢变化，对于指导这种特殊外科病人临床围手术期处理，特别是术后营养治疗方面，将大有裨益，值得临床进一步深入研究。

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