精氨酸血管加压素对大鼠失血性休克的作用

　　作者：李涛，徐竞，杨光明，明佳，张瑗，陈玮，刘良明 作者单位：第三军医大学大坪医院野战外科研究所二室，创伤、烧伤与复合伤国家重点实验室，重庆 400042

　　【摘要】目的 观察精氨酸血管加压素(AVP)对大鼠失血性休克的作用。方法 采用大鼠失血性休克模型，经股动脉和左心室插管分别测定平均动脉血压(MAP)和血流动力学指标，同时观察大鼠24小时存活率变化。实验分为正常对照组、休克组、休克+AVP(0.1U/kg)组和休克+AVP(0.4U/kg)组。休克组在休克2小时后输注2倍失血量乳酸林格氏液(LR);休克+AVP(0.1U/kg)组和休克+AVP(0.4U/kg)组在2倍量的LR中分别加入AVP(0.1U/kg)和(0.4U/kg)输注。结果 失血性休克后大鼠MAP明显降低，2倍量的LR输注可少量升高MAP，分别加以AVP(0.1U/kg)和(0.4U/kg)输注，MAP明显增加;休克后大鼠血流动力学参数包括左心室收缩压(LVSP)、左心室压力上升或下降的最大速率(±dp/dtmax)明显降低，AVP(0.1U/kg)和(0.4U/kg)可以明显改善其血流动力学指标，明显提高24小时存活率。结论 小剂量AVP具有明显的抗大鼠失血性休克的作用。

　　【关键词】 失血性休克 精氨酸血管加压素 血压

　　ABeneficial effect of AVP on hemorrhagic shock in rats

　　LI Tao,XU Jing,YANG Guangming,et al.

　　State Key Laboratory of Trauma,Burns and Combined Injury,Department 2,Institute of Surgery Research,

　　Daping Hospital,Third Military Medial University,Chongqing 400042,China

　　Abstract： Objective To investigate the beneficial effect of arginine vasopressin(AVP) on hemorrhagic shock in rats.Methods Hemorrhagic shock(40mmHg for 2h) of Wistar rats were adopted to observe the effects of small dose of AVP on MAP,hemodynamics and 24h survival rate.Thirtytwo wistar rats were divided into 4 groups:normal control,shock control,AVP 0.1U/kg and AVP 0.4U/kg group.Results AVP at the concentration of 0.1U/kg and 0.4U/kg can significantly improve the hemodynamic parameters including left intraventricular systolic pressure(LVSP) and the maximal change rate of left intraventricular pressure(±dp/dt max).The 24h survival rate of hemorrhagic shock rats was increased following AVP at 0.1U/kg and 0.4U/kg.Conclusion Small doses of AVP were beneficial to hemorrhagic shock.

　　Key words:hemorrhagic shock;arginine vasopressin;blood pressure

　　精氨酸血管加压素(arginine vasopressin，AVP)在渗透压调节、心血管功能控制和保持内环境稳定中具有重要作用[1]。研究表明AVP对内毒素休克、血管扩张型休克有较好的作用[2]。但对失血性休克的作用研究较少。本研究采用大鼠失血性休克模型，观察AVP对平均动脉血压(MAP)、血流动力学指标以及24 小时存活率的影响。材料与方法

　　1 实验动物及试剂

　　Wistar大鼠(第三军医大学大坪医院野战外科研究所实验动物中心提供)32只，雌雄各半，体重(205±18.1)g。随机取出8只作为正常对照组，其余24只制作休克模型，分为休克对照组、AVP(sigma,美国)0.1 U/kg组、AVP 0.4U/kg组，每组8只。实验前禁食、自由饮水。

　　2 模型制备

　　用戊巴比妥钠麻醉大鼠后行右侧股动脉、股静脉和右颈动脉插管(导管内径0.58mm，外径0.965mm)，股动脉插管经三通管连接水银血压计和玻璃注射器，用于观察血压和放血，经插管注射肝素钠生理盐水(500U/kg)抗凝;股静脉插管供给药;经右颈动脉行左心室插管测量血流动力学指标，包括左心室收缩压(left intraventricular systolic pressure,LVSP)，左心室压力上升或下降的最大速率(the maximal change rate of left intraventricular pressure,±dp/dtmax)。

　　正常对照组仅插管，不放血，不输液。休克对照组在休克2小时点测定完毕后给予2倍失血量的乳酸林格氏液(LR)输注;休克+AVP 0.1/kg和休克+AVP 0.4U/kg组在休克2小时点测定完毕后，分别在2倍失血量的LR中加入AVP 0.1 U/kg和0.4U/kg输注。输注速度为0.04 U/(kg·min)，约20分钟全部液体输注完毕。分别于休克前、休克末和输液后1、2、3小时测量MAP和血流动力学指标，而后拔除各血管插管，结扎血管，缝合伤口，观察动物存活率至24小时(从复苏开始时起计时)。

　　3 统计学处理

　　实验数据以±s表示，组间比较采用SPSS13.0统计分析软件进行方差分析。P<0.05为统计学差异显著。

　　结 果

　　1 AVP对失血性休克大鼠MAP的影响

　　休克对照组在休克0小时，给予2倍失血量LR后1、2、3小时MAP明显低于正常对照组。AVP 0.1U/kg、0.4U/kg输注可明显增加MAP：AVP 0.1U/kg输注时，在输液后2小时和3小时MAP明显高于休克对照组;AVP 0.4U/kg输注时，在输液后1、2、3小时MAP明显高于休克对照组(见表1)。表1 AVP对失血性休克大鼠MAP(mmHg)的影响(略)

　　2 AVP对失血性休克大鼠LVSP的影响

　　在休克末、输液后1、2、3小时休克对照组大鼠LVSP明显低于同时刻正常对照组。AVP 0.1U/kg、0.4U/kg输注可明显增加LVSP，在输液后1、2、3小时LVSP均明显高于休克对照组(见表2)。表2 AVP对失血性休克大鼠LVSP(mmHg)的影响(略)

　　3 AVP对失血性休克大鼠±dp/dtmax的影响

　　休克后大鼠±dp/dtmax明显降低，休克对照组在休克即刻、输液后1、2、3小时±dp/dtmax明显低于同时刻正常对照组。AVP 0.1U/kg、0.4U/kg输注可明显增加±dp/dtmax，在输液后1、2、3小时±dp/dtmax均明显高于休克对照组(见表3、4)。表3 AVP对失血性休克大鼠+dp/dtmax(mmHg/s)的影响(略)表4 AVP对失血性休克大鼠-dp/dtmax(mmHg/s)的影响(略)

　　4 AVP对失血性休克大鼠24小时存活率的影响

　　失血性休克后大鼠24小时存活率为20%，明显低于正常对照组。AVP 0.1U/kg、0.4U/kg输注可明显提高24小时存活率(70% 和 60%) (P<0.05，图1)。

　　讨 论

　　以往的研究证实AVP对休克、低氧等状态下有很好的心血管功能改善作用，Dunser等[3]研究发现AVP可明显提高血管扩张型休克病人的动脉血压，改善病人心功能。Voelckel等[4]研究发现AVP与去甲肾上腺素联合使用可减轻失血性休克猪的酸中毒，并延长其存活时间，而单独用去甲肾上腺素时休克动物表现明显的酸中毒。上述结果说明AVP对失血性休克也有较好的治疗作用。

　　本实验采用大鼠失血性休克为模型，研究AVP对休克动物平均动脉血压、血流动力学指标以及24小时存活率的影响，发现AVP可明显增加休克动脉平均动脉血压，改善休克后血流动力学指标，并增加失血性休克后24小时存活率。实验结果表明AVP除对内毒素、血管扩张型休克有良好治疗作用外，对失血性休克也有一定的治疗作用。

　　以前研究认为AVP是通过V1受体发挥其抗休克作用，认为它可增加胞外钙内流和抑制一氧化氮的释放。但Bauer等[5]研究发现Rho激酶特异性抑制剂Y27632可抑制由AVP引起的肾动脉血流的改变。同时本实验前期研究[6]发现AVP可以增加失血性休克后血管反应性和钙敏感性，且AVP的这 种作用可被Rho kinase特异性抑制剂Y27632所拮抗，说明AVP可能通过Rho kinase发挥其抗休克作用。但其具体机制有待进一步研究。

　　临床研究显示小剂量AVP具有抗休克作用，一般剂量在0.04U/min，最大剂量不超过0.1U/min[7]，较以往临床应用剂量明显减少。本实验中分别采用小剂量AVP 0.1U/kg和0.4U/kg，均有明显抗休克作用，但两种剂量AVP的抗休克作用无明显差异，进一步证实了小剂量AVP具有明显抗休克作用。

　　【参考文献】

　　[1]Fleisher S,Kagan E,Grossman N.Multiple effects of arginine vasopressin on prostaglandin E2 synthesis in fibroblasts[J].Eur J Pharmacol,2004,485(1):53-59.

　　[2]Delinger RP,Carlet JM,Masur H.Surviving sepsis campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock[J].Crit Care Med,2004,32(3):858- 873.

　　[3]Dunser MW,Mayr AJ,Ulmer H.Arginine vasopressin in advanced vasodilatory shock: a prospective,randomized,controlled study[J].Circulation，2003,107(5):2313-2319.

　　[4]Voelckel WG,Lurie KG,Lindner KH.Vasopressin improves survival after cardiac arrest in hypovolemic shock[J].Anesth Analg，2000,91(3):627-634.

　　[5]Bauer J,Parekh N.Variation in cell signaling pathways for different vasoconstrictor agonists in renal circulation of rats[J].Kidney Int，2003，63(6):2178-2186.

　　[6]Yang GM,Liu LM,Xu J,et al.Effect of arginine vasopressin on vascular reactivity and calcium sensitivity after hemorrhagic shock in rats and its relationship to Rho kinase[J].J Trauma，2006，61(2):1336-1342.

　　[7]Malay MB,Ashton JL,Dahl K,et al.Heterogeneity of the vasoconstrictor effect of vasopressin in septic shock[J].Cirt Care Med,2004,32(6):1327-1331.