丙酮酸乙酯对脓毒症休克犬血流动力学的影响
发表时间：2009-07-06 浏览次数：597次
作者：寇秋野 【关键词】 感染性休克；丙酮酸乙酯；血流动力学；抗炎试剂
摘要： 目的 探讨丙酮酸乙酯（EP）对脓毒症休克犬血流动力学的影响。方法 用内毒素（LPS）静脉注射复制犬脓毒症休克模型，8只犬随机分为对照组（n=3）和EP组（n=5）。对照组只接受林格氏液复苏。EP组除接受林格氏液复苏外，给予丙酮酸乙酯首剂0.05g/kg ，然后0.05g/（kg?h）持续泵入。脓毒症休克模型稳定后记为0小时，此后每小时收集血流动力学指标，共观察12小时。结果 EP组血压在8小时有明显回升(P＜0.05)，两组比较有明显差异(P＜0.05)。两组的CI均有上升(P＜0.05)，EP组表现更加明显，但两组未能有显著差异(P＞0.05)。两组的CVP均有上升(P＜0.05)，6小时后EP组有所回落，两组比较有明显差异(P＜0.05)。两组的MPAP均明显上升(P＜0.05)， EP组逐渐降至基线水平，对照组无此趋势(P＜0.05)。休克模型成功后，SVI、LVSW明显下降，两组均迅速回复到基线水平，两组差异不明显(P＞0.05)。休克模型成功后，两组RVSWI均升高，EP组8小时降至基线水平，两组比较有明显差异(P＜0.05)。休克后两组SVRI均明显下降(P＜0.05)， EP组逐渐上升，8小时后两组比较有明显差异(P＜0.05)。两组PVRI均明显上升(P＜0.05)， EP组逐渐回落，8小时后两组比较有明显差异(P＜0.05)。结论 丙酮酸乙酯可以改善脓毒症休克犬血流动力学。
关键词：感染性休克；丙酮酸乙酯；血流动力学；抗炎试剂
Effect of ethyl pyruvate on systemic hemodynamics in dogs with septic shock
KOU Qiuye,GUANG Xiangdong
（SICU,The First Affiliated Hospital of Sun Yatsen University,Guangzhou 510080，China）
Abstract: Objective To investigate the systemic hemodynamic effects of treatment with ethyl pyruvate（EP） in dogs with septic shock.Methods Eight dogs with septic shock induced by lipopolysaccharides(LPS) were randomly divided into two groups.Dog randomly received placebo(Ringer's solution;control group,n=3) or EP in lactated Ringer's solution (n=5 ;0.05 g/kg loading dose over 10 mins,thereafter 0.05 g/kg/hr for 12 hrs).Parameters of hemodynamics were monitored at every hour after basic measurements(preLPS).Results After LPS infusion,mean arterial pressure(MAP) dropped significantly,but elevated and maintained at the baseline level in dogs treated with EP.Such tendency did not happen in the control group(P＜0.05).Although there was no statistically significant intergroup difference(P＞0.05),EP infusion increased cardiac output to greater than the control group.CVP,MPAP,RVSWI decreased to lower levels in the EP group(P＜0.05),despite comparable fluid administration.SVI、LVSWI initially reduced markedly,and increased towards baseline level quickly,there was no difference between the two group(P＞0.05).SVRI reduced in both group,but EP group increased gradually to higher level compared with control group(P＜0.05).On the contrary,pulmonary vascular resistance index(PVRI) elevated initially,and decreased to baseline level in EP group,whereas remained at the higher level in control animals(P＜0.05) .Conclusion Ethyl pyruvate infusion resulted in improved hemodynamic stability in dogs with septic shock.
Key words:septic shock;ethyl pyruvate；hemodynamics；antiinflammatory 严重感染和感染性休克时，循环系统主要表现为体循环阻力下降同时伴有心输出量正常或增加［1，2］，肺循环阻力通常略有升高。这种状态通常被称之为高动力型血流动力学状态。这种血流动力学改变的基础是外周血管的收缩舒张功能的异常，从而导致血流的分布异常。虽然脓毒症休克的血流动力学机制尚未完全阐明，但无疑炎症介质在其中扮演了至关重要的作用。丙酮酸乙酯(EP)可调节多种炎症介质的释放，包括早期和晚期炎症介质。我们推测丙酮酸乙酯有可能通过调节炎症介质的释放而影响脓毒症休克的血流动力学。
材料与方法
1 动物模型制备及试验方法健康雄性杂种狗8只，中山大学动物中心提供。体重15～17kg( 16.13±0.83)。研究前喂养12小时，可以自由喝水。动物称重后,予质量分数2%的戊巴比妥钠30mg/kg静推注射麻醉，实验过程中持续静脉泵入10mg/（kg?h）维持。放置气管插管机械通气，容量控制模式，呼吸机参数FiO2 30%，潮气量15ml/kg。呼吸频率按pCO2（40±5）mmHg维持。手术阶段维持正常体温（38.5±1.0）°C。维持液体为林格氏液10ml/（kg?h）。在收集基线资料后，自中心静脉持续注入内毒素(Escherichia coli 0111:B4, Sigma Chemical)，首剂给予300μg/（kg?h）（20分钟内持续泵入），然后以每10分钟增加200μg/（kg?h）持续泵入。当犬动脉收缩压下降到基础值的60%时，脓度症休克模型成功［3］。
2 血流动力学监测方法及指标股动脉插管持续监测动脉压。股静脉置管进行液体管理。7号SWANGANZ导管通过右颈外静脉切开在压力波形指导下置入。通过换能器连接到Vigilance血流动力学监护仪(Edwa公司)，监测血流动力学指标。收集记录指标包括心率（HR）、平均动脉压 （MAP）、心排血量（CO）、心指数（CI）、中心静脉压（CVP）、平均肺动脉压(MPAP)、肺动脉嵌压(PAWP)、每搏量(SV)、心搏指数(SVI)、左室每搏功指数(LVSWI)、右室每搏功指数(RVSWI)、体循环血管阻力指数(SVRI)、肺循环血管阻力指数(PVRI)。
3 实验方案将动物随机分为2个组。对照组接受10ml/（kg?h）林格氏液直至实验结束。实验组10分钟内给予首剂丙酮酸乙酯0.05g/kg，然后持续泵入0.05g/（kg?h）直至实验结束。EP溶解在林格氏液中，其浓度为1％，输注速度为5ml/（kg?h)，实验犬只接受5ml/(kg?h)林格氏液维持，以保证两组输入晶体液量相等。脓毒症休克模型稳定后记为0小时，此后每小时收集血流动力学指标，观察12小时后处死动物，实验结束。
4 统计学方法数据以均数±标准差表示,统计处理采用SPSS11.0软件进行分析。组间比较采用单因素方差分析,样本均数间q检验，P<0.05为差异有统计学意义。
结 果
1 一般情况（表1）对照组动物3只，EP组动物5只。两组动物体重、制作脓毒症休克模型所用内毒素剂量、麻醉用戊巴比妥钠剂量、输注液体总量均无显著差异。犬的体表面积按MeehRubner氏公式估算，即：A=K×W2/3/10000。A：体表面积，以m2计算；W：体重，以g计算；K=11.2
2 血流动力学指标(表2、表3)犬脓毒症休克模型建立后,SVI下降(P＜0.05),LVSWI下降(P＜0.05),PVRI上升(P＜0.05)。EP组血压在8小时有明显回升(P＜0.05)，两组比较有明显差异(P＜0.05)。两组的CI均有上升(P＜0.05)，EP组表现更加明显，但两组未能有显著差异(P＞0.05)。两组的CVP均有上升(P＜0.05)，6小时后EP组有所回落，两组比较有明显差异(P＜0.05)。两组的MPAP均明显上升(P＜0.05)， EP组逐渐降至基线水平，对照组无此趋势(P＜0.05)。休克模型成功后，SVI、LVSW明显下降，两组均迅速回复到基线水平，两组差异不明显(P＞0.05)。休克模型成功后，两组RVSWI均升高，EP组8小时降至基线水平，两组比较有明显差异(P＜0.05)。休克后两组SVRI均明显下降(P＜0.05)， EP组逐渐上升，8小时后两组比较有明显差异(P＜0.05)。两组PVRI均明显上升(P＜0.05)， EP组逐渐回落，8小时后两组比较有明显差异(P＜0.05)。
表1 两组一般情况比较 略
表2 血流动力学指标改变情况 略
表3 血流动力学指标改变情况 略
讨 论
2001 年,Sims等研究发现林格氏丙酮酸乙酯溶液(REPS)以来，已经有研究表明，在啮齿目动物的肠系膜缺血再灌注模型［4，5］、出血性休克模型［6，7］、内毒素血症模型［8，9］、冠脉缺血再灌注模型［10］、多种微生物脓毒症模型［8，11］ 中，丙酮酸乙酯溶液可以改善肠道、肾、心脏、肝脏的损伤。在这些模型中，丙酮酸乙酯可以下调各种促炎介质基因的表达，包括诱导型一氧化氮合酶（iNOs）、TNFα、环氧化酶2（COX2）、IL6［5，7，12，13］等。对晚期炎症介质高迁移率蛋白（HMGB1）也有明显作用［8，14-16］。尽管有这些啮齿目动物的研究结果，但证实EP有效性的大动物模型资料尚极为缺乏。而这些研究是非常重要的，因为在啮齿目动物模型中无法充分模仿标准的ICU支持治疗（如机械通气，进行液体复苏等）。所以，本次研究的目的就是在脓毒症休克犬模型上模仿ICU治疗，以观察EP对脓毒症休克犬血流动力学方面的影响。脓毒症时机体免疫系统激活,引发“细胞因子风暴”，由巨噬细胞、中性粒细胞释放炎症介质TNFα、IL1β、IL6 、IFNr等,而TNFα、IL1β、IFNr可诱导iNOs mRNA的表达，使细胞释放NO增多，NO又可使炎症介质的生物活性增强。而这些炎症介质的作用正是脓毒症休克患者血流动力学异常的重要原因之一。例如，过量一氧化氮(NO)的产生促使血管平滑肌松弛，使全身血管阻力(尤其在皮肤和骨骼肌)下降，虽然经过了充分液体复苏后还经常表现为低血压［17］。细胞因子、酸中毒对心肌的抑制作用使心脏收缩力减退，双心室扩大、射血分数降低在脓毒性休克病人中也十分常见。脓毒性休克时肺微血管收缩，常有轻至中度肺动脉高压，不仅严重地影响呼吸，循环功能，且在一定程度上分隔了左、右心的功能匹配。既然炎症介质在脓毒症休克的血流动力学改变中有如此重要的影响，而丙酮酸乙酯对多种早、中晚期炎症介质具有抑制作用，那么，丙酮酸乙酯是否对脓毒症休克的血流动力学存在良好的影响呢？本次研究初步证实了这一猜测。本次研究表明，EP对脓毒症休克的血压有良好的影响，在治疗8小时后血压有明显回升，对照组血压无此趋势。EP增加了外周血管阻力，降低了肺动脉阻力，有效的纠正脓毒症休克血流动力学异常。同时，EP组的CVP后来回落到模型前水平，而对照组仍表现出CVP升高的循环超负荷状态，右心室心搏作功指数RVSWI的改变也说明了同样的情况。丙酮酸乙酯对脓毒症休克血流动力学的良性作用除了与调整炎症介质的水平有关外，还可能与改善心肌细胞的能量代谢，对心脏的β肾上腺受体的作用等因素有关［18，19］。丙酮酸乙酯在脓毒症休克方面的作用为临床治疗开辟了一条新的途径。目前对其治疗作用的研究尚处于动物实验和体外实验阶段，如何对其作用机制，药理作用及安全性做进一步明确，将是脓毒症休克研究领域的一个重要课题。
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