急性脊髓损伤的药物治疗

作者：蒋电明 

【关键词】  脊髓

    摘要:  随着交通、运输业和矿业的发展，急性脊髓损伤的发病率也不断上升。目前在临床治疗中普遍存在重视手术治疗（脊髓减压，脊柱稳定手术），而忽视脊髓功能保护药物应用的趋势。其实，有相当一部分脊髓损伤的病人在早期并非完全性损伤，而是由于处理不当导致的继发性损伤造成的。因此，早期应用减轻水肿、对抗有害因子的药物和神经营养药物在保护脊髓功能中有着非常重要的作用。

    关键词: 脊髓损伤;药物治疗

    Pharmacological interventions for acute spinal cord injury

    JIANG Dian-ming

    （Department of Orthopaedics，First Affiliated Hospital of Chongqing University of Medical Sciences，Chongqing 400016，China）

    Abstract: The incidence of acute spinal cord injury（SCI）is ascending in the rising accidents of mining，construc-tion and transportation.When surgical decompression and stabilization gained widespread acceptance，the initial pharmaco-logical interventions which aim at neuroprotection are ignored.In patients with SCI，the primary or mechanical trauma sel-dom causes total transection，while the functional loss may be complete after secondary injury.Thus，pharmacological treat-ment which includes reducing edema，counteracting harmful consequences，and providing neurotrophic support in the early hours of the injury may play a critical role in neurological recovery following SCI.

    Key words:spinal cord injury;pharmacological intervention

    随着交通运输、建筑业等的发展，急性脊髓损伤（acute spinal cord injury，ASCI）日渐增多，上海:13.7.100万;美国:每年有10000新发病例，每年为此花费超过60亿美元［1-3］ 。据估计，全世界每年新发生脊髓损伤约50万人，而截瘫患者将达到250万人［4］ 。脊髓损伤多发生在青壮年（男性约占82%），其中交通伤40%～50%、运动和娱乐意外10%～25%、坠落伤20%、工作意外10%～25%、暴力伤10%～25% ［5-7］ 。在我国西部由于小煤矿较多，井下事故多发生脊髓损伤。 20世纪初，脊髓损伤（SCI）死亡率可高达50%，现场和送往医院途中死亡率分别为48.3%和79%，住院后的死亡率为4.4%～16.7%［8］ 。并非所有ASCI均为完全性横断伤，可能更多是由于原发性损伤处理不当所造成的继发性损害，有时，这种继发性损害可能更严重并可造成永久性功能障碍。因此，如何保护未受伤害的脊髓组织，减少或预防继发性损伤，促进损伤脊髓功能的重建是ASCI早期处理的关键。除及时、有效地稳定脊柱，解除脊髓压迫，脊髓减压等治疗以外，早期应用有效药物治疗也不可忽视。尽管有关脊髓损伤的修复与各种基因治疗已成为现代研究的热点，但要真正用于临床还需很长时间，所以对保护脊髓、减少脊髓继发性损害的一些现有药物仍应引起大家重视。

    1   减轻创伤反应，防止出血、水肿造成脊髓进一步损害的药物―――抗氧化剂过氧化基团的生成是创伤后神经损害的重要因素之一。1.1   大剂量应用糖皮质激素

    1.1.1   甲基强的松龙（methylprednisolone，又称甲强龙）甲强龙是最具代表性、作用最强、使用最广的糖皮质激素，具有稳定细胞膜、减少兴奋性氨基酸的释放、中和过氧化基团、减轻组织水肿、抑制脂质过氧化、改善脊髓血流量、降低细胞内钙集聚等作用。动物试验证明:术前给大剂量甲强龙能够抑制创伤后神经功能损害;能有效地抑制脂质过氧化反应;遏制创伤后神经退行性变等。1978、1985、1997年，美国国家急性脊髓损伤研究（National Acute Spinal Cord Injury Stuby，NASCISⅠ、Ⅱ、Ⅲ）进行系统研究后表明:应早期（8小时以内）、在脊髓未大片出血坏死之前，大剂量静脉用药。一次性给药:第1小时30mg.kg，然后5.4mg.（kg?h）连续23小时。伤后3小时以内接受治疗者，应维持治疗24小时，伤后3～8小时开始治疗者，如无复杂内科疾病，应维持治疗48小时。北京军区总院的经验:受伤8小时以内行甲强龙治疗的同时，如于伤后24～48小时内行脊髓减压，有助于消除创伤后水肿，可获更好的神经功能恢复。

    1.1.2   21-氨基类固醇（Lazaroid） 近来发现甲磺酸替拉扎持（U74006F）和拉扎洛依（U74500A）既有过氧化清除剂作用，又有稳定细胞膜的功能，还可保护细胞膜免受自由基攻击和避免脂质过氧化作用，但还未用于临床。

    1.2   抗儿茶酚胺的药物 Osterholm与Mathews（1971、1972年）提出ASCI组织中去甲肾上腺素（NE）的集聚是使脊髓出血坏死的重要因素。并用α-甲基酪氨酸（alpha methyltyrosine，αAMT）治疗动物的急、慢性脊髓损伤，αAMT可对抗酪氨酸羟基酶，减少NE的合成，从而减轻脊髓出血坏死。

    1.3   利尿脱水的药物 高渗性药物可增加尿排出量，使损伤后组织内的过多细胞外液排出，迅速脱水，以减轻脊髓的创伤性反应。

    1.3.1   甘露醇 Dela Torre（1975年）认为甘露醇仅能作用于毛细血管内皮细胞及星状细胞，不改变血-脑屏障，在保证血容量及电解质平衡的前提下可以应用，静脉滴注，250ml.12h。

    1.3.2   低分子右旋糖酐 Hedemam（1974年）认为低分子右旋糖酐可减轻组织水肿、扩充血容量，对急性脊髓损伤有一定作用，静脉滴注，1000ml.24h。

    1.3.3   尿素 Joyner与Freeman（1963年）认为尿素也有一定利尿作用，但易造成水电解质失衡，注意监测。

    1.4   改善微循环、消除水肿的药物 脊髓损伤后，由于毛细血管损伤、破裂出血及栓塞，早期即发生微循环改变与功能障碍，调整微循环可改善脊髓损伤后的病理生理状态，从而减少脊髓坏死，促进功能恢复。

    1.4.1   β-七叶皂甙钠 具有抗炎、抗渗出、消肿，增加静脉回流，改善微循环;抗氧自由基，减轻缺血-再灌注损伤;保护神经;促进淋巴回流的作用。每天20mg静脉滴注;也可0.1～0.4mg.kg静脉滴注，2次.d，7～10天为1疗程。如滴注浓度太高，可能发生静脉炎。

 1.4.2   二甲亚砜（dimethyl sulfoxide，DMSO） Dela Torre（1972年）和Kajihara（1973年）通过狗的实验发现效果较好，认为DMSO可通过血-脑屏障，保护病变区神经毯（neuropil）、神经轴索及髓鞘;Dela Torre（1975年）认为在中枢神经缺血时，DMSO可增加脑与脊髓血流量;Wieser（1977年）则认为DMSO可增加c-AMP―――抑制血小板聚集;Le Hann与Horia（1975年）认为DMSO可增加前列腺素（PG）的合成具有强烈扩血管作用;Pangamala（1976年）认为DMSO有羟基团分离作用;Kao（1977年）认为DMSO有阻断PGE2 受体，减少PGE2 合成的作用，以减轻血管痉挛与收缩;Schifler（1976年）认为DMSO可减少5-羟色胺（5-HT）释放，减少血小板内的二磷酸腺苷，从而减少血小板聚集;Lim（1975年）认为DMSO有稳定细胞膜的作用。

    1.4.3   东茛菪碱（scopolamine，SCP） 动物实验及临床应用表明，早期使用SCP，可改善损伤组织的微循环，减少缺血坏死，保存脊髓白质及部分灰质，为神经功能恢复打下基础。用654-2肌肉注射，10mg.次，2次.d，7～10天。

    2   鸦片类拮抗剂

     Faden（1981、1982、1985、1987、1992年）和McIntosh（1992年）认为，在中枢神经损伤时，有大量的内源性类鸦片及其片段的释放，使脊髓血流自身调节能力丧失，而导致动脉压下降，血流减少，使用鸦片拮抗剂可以阻止这种病理生理作用，从而提高中等动脉压，增加脊髓血流量，改善神经功能恢复。 与脊髓损伤有关的内源性类鸦片化合物有:脑啡呔，通过μ（mu）受体标记;β-内啡呔（Endorphins），通过δ（delta）受体标记;强啡呔通过k（kappa）受体标记。

    2.1   纳络酮（naloxone） 首次冲击剂量5.4mg.kg，然后4mg.（kg?h），维持23小时。

    2.2   特异性κ受体拮抗剂 促甲状腺激素释放激素WIN44、441-3和Nalmefene，现还在实验中。

    3   钙离子通道阻断剂

     能有效地阻止Ca2+ 涌入细胞内，可以阻断蛋白酶.脂酶的激活、ATP产生机制的破坏、兴奋性氨基酸的释放。二氢吡啶（Dihydropyridine），L型受体Ca 2+ 通道阻断剂: 尼莫地平（nimodipine）尼莫通（nimotop） 可进入血脑屏障高度特异与钙通道有关的受体可逆性结合，调节Ca2+ 流入神经细胞，保护神经元，稳定其功能，提高其对缺氧的耐受性;还通过受体，作用于脑脊髓血管，减少Ca2+ 流入血管平滑肌细胞，从而调节血管张力，有拮抗血管收缩和抗缺血作用;在体外还可防止各种血管活性物质（5-HT，PG，组织胺）及其降解产物引起的血管收缩。使用方法:30mg.次，3次.d，3周，或60mg.次，1次.6h，间隔时间不少于4小时，10～14天，再口服7天。更广谱的Ca 2+ 阻断剂，如蜘蛛毒衍生物CN2103;突触前Ca 2+ 阻断剂CN31145（N型受体）正在开发中。

    4   神经营养药

     4.1   GM-1（单唾液酸四已糖神经节苷脂） 促进“神经重塑（neuroplastisity）”，包括神经细胞的生成，轴突生长和突触生成;对损伤后的继发神经退化有保护作用―――降低糖耗率;改善细胞膜酶的活性，减轻神经细胞水肿;选择性地对抗兴奋性氨基酸的活性;促进各种原因所致的中枢神经系统（CNS）损伤的功能恢复。20～40mg.d，分次或1次，肌肉注射或静脉滴注;急性期:100mg.d，静脉滴注，2～3周后改为20～40mg.d，用6周。

    4.2   弥可保（甲钴胺Mecobalamine） 为L型Methycobal，系血液、脊髓液中的辅酶VB12 及甲钴胺制剂。与其他B12 相比，对神经组织具有良好的传递性;通过对甲基转换反应，促进核酸-蛋白-脂质代谢，增加DNA、RNA和髓鞘脂质卵磷脂的合成，有利于损伤神经组织的修复;改善神经组织的代谢，促进轴索及其蛋白质的合成，保持轴索的功能;抑制神经组织异常兴奋性的传导。500mg口服，3次.d，或500mg.d，静脉或肌肉注射，1个月为1疗程。

    5   自由基清除剂

    5.1   α-生育酚（Vit E） 有抗脂质过氧化、稳定磷脂膜、清除自由基等作用。

    5.2   其他的抗氧化剂 21-氨基甾体化合物、聚乙烯乙二醇结合过的氧化物歧化酶、含有铜-锌微粒的过氧化物歧化酶等。

    6   兴奋性氨基酸受体阻断剂

     兴奋性氨基酸受体的过度兴奋可引起大量Ca2+ 内流，导致迟发性神经细胞损害和最终死亡。天门冬氨酸和谷氨酸可与这些受体结合，阻断兴奋性氨基酸的作用。非竞争性选择性NMDA受体拮抗剂801可使神经的死亡率从74%降到10%。更新型的NMDA受体拮抗剂―――广谱兴奋性氨基酸拮抗剂―――犬尿氨酸盐（kynunenate）动物实验有效。Wahlestedt利用分子生物学技术制造抗过敏性寡脱氧核苷酸类，直接抑制NMDA受体的蛋白质成分，使脑梗死的体积减少。

    7   酶类药物

    7.1   Matinian与Andreafian（1976年）用黏液溶解性及蛋白溶解性酶治疗实验性脊髓断裂有一定效果，认为其主要作用:减轻脊髓损伤后的炎性和神经胶质反应;减少胶质瘢痕形成，为轴突再生创造条件，并使血管易长入损伤部。

    7.2   以上作者用透明质酸酶（hyalouronidase）治疗脊髓损伤获得效果。先使透明质酸（胶原前体）发生解聚（depolymer-ize），再使之分解，从而抑制胶原纤维形成，为血管长入及神经纤维长过断端创造条件。

    7.3   其他:胰蛋白酶（trypsin）和弹性硬蛋白酶（elastase）也有效。前苏联作者总结酶疗法:可以降低手术后死亡率及感染率;实验动物大多在伤后10个月恢复运动;动物脊髓恢复电冲动的传导，瘢痕组织及空洞均减少;损伤部位的血供得到改善。

    8   转化生长因子-β（TGF-β）

     大量对人和鼠的研究已证实，TGF-β在中枢和周围神经系统的胚胎学发生、细胞调控和神经元生存中的作用:调节急、慢性炎症过程;防止再灌注损伤―――减少血管内皮细胞产生过氧化基团，降低炎症细胞对血管内皮的黏附性;参与中枢神经系统（CNS）急性损伤的修复和愈合的调控―――抑制或刺激星状细胞的分化。

 9   神经营养因子与生长抑制因子

     神经生长因子α（NGF）对中枢神经的作用由Scott和Liu （1963年）首先报道，包括神经生长因子（NGF）、脑源性神经生长因子（BDNF）、神经营养因子-3（NT-3）和胶质源性神经生长因子（GDNF）等。生长抑制因子IN-1抗体能促皮质脊髓束生长。

    10   中医药

    10.1   红花注射液，增加和改善血运，5ml.d肌肉注射，使用15天。

    10.2   丹参注射液，与改善微循环有关，静脉滴注16～20ml.d，7～10天。

    11   其他治疗方法

     急性脊髓损伤除使用以上药物治疗外，还可使用其他治疗，如局部降温、高压氧（hyperbaric Oxygen，HBO）、电磁治疗等。

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