扩大标准的供体肝脏在成人间肝脏移植中的应用

目前我国等候肝移植患者数量稳步增加,与之相应的供体数量却相对逐渐减少。第 18届 国际肝移植学会年会的一个重要议题就是多渠道扩大供肝 来源,除开展活体肝移植及劈离式肝移植外,提高扩大标准供肝的利用率,是扩大供肝来源的重要途径。我们应用扩大标准的供体 52例 ,现报道如下。

资料与方法

一、 临床资料

2003年 1月 至2009年 6月 解放军一零七中心 医院施行原位肝移植 126例 ,其中接受标准供体的肝脏移植 γ 例,应用扩大标准的供体52例 ,根据所含风险因素的不同,扩 大标准的供体一般包括: 年龄 >60岁;供肝大泡性脂肪变>30%;供体在重症监护病房所待时间>7d;血流动力学的危险因素,包 括:长 期 的低血压 (舒 张压 <60mm Hg, >2h),应用多巴胺 10ug· kg-1· min-1,>6h以维持血压;或需要 2种缩血管药物维持血压达 6h 以上;冷缺血时问>12h;在主动脉阻断前有高钠血症存在(>160mEq/L)[1]。此外,无心跳供肝以及血清病毒学阳性、 不能解释死亡原因、 患有肝外恶性疾病、 活动性的细菌感染、 高风险的生活方式等供体也属于此类范畴[2]。本研究中风险因素指供体年龄 >60岁;供肝轻至中度脂肪变;供肝冷缺血时间>12h;心脏死亡供体;供肝血清病毒学阳性;供肝质量 >1500g。

本组扩大标准的供体 52例 ,其 中男40例,女 12例 。年龄>60岁者 30例 ,≤ 60岁 者 22例:丙型肝炎抗体阳性2例 ,乙型肝炎表面抗原阳性 6例 , 冷缺血时间 >12h者 20例,心脏死亡供体 2例 ,供肝质量 >1500 g者 12例。所有供肝均为中度以下脂肪肝。供体热缺血时间3~5min,平均 3.5min。

本研究分为2组 ,E1组 :含有 1~2个风险因素的供体,35例.E2组 :含有 3~4个风险因素的供体,17例。

接受扩大标准供体的52例受体中,原发性肝癌患者 32例 ,其中丙型肝炎病毒阳性者 2例 ,乙型肝炎病毒阳性者28例 ,胆管细胞癌2例.暴发性肝功能衰竭者4例 ,其中药物导致者 1例 ,乙型肝炎引起者3例 ,肝硬化患者24例,其中原发性胆汁性肝硬化2例 ,酒精性肝硬化 1例 ,余均为乙型肝炎后肝硬化。MELD评分 <20的41例 ,MELD评分>20的 11例.

接受标准供体的74例受体中,原 发性肝癌 10例 ,其中乙型肝炎病毒阳性者 9例,胆管细胞癌 1例 ;肝功能衰竭者32例 ,其 中药物导致者 6例,乙型肝炎引起者%例;终末期肝硬化患者 32例 ,其中原发性胆汁性肝硬化2例 ,酒精性肝硬化4例 ,余均为乙型肝炎后肝硬化。 MELD评分 <20的 21例 , MELD评分 >20的53例。

本组患者中除2例肝肾联合移植患者外均未做体外静脉转流。所有供体中梅毒抗体、 艾滋病抗体均为阴性。表面抗原阳性者术后予以拉米夫定、 阿德福韦或恩替卡韦口服,同 时肌肉注射乙型肝炎免疫球蛋白。

二、 免疫抑制剂应用方案

术中常规应用甲泼尼松龙 500mg,术 后采用 FK506(或 环孢素)、 骁悉和类固醇激素三联免疫方案。甲基泼尼松龙240 mg开始,严 格逐 日递减 40mg,减至40mg后改泼尼松 20mg口 服,每周减 2.5mg,减 至5mg后维持 1个月,然后撤除。术后 3个月内普乐可复浓度控制在 8~10n酽ml,环孢素浓度 C0控制在 150~200ng/ml,C2控制在800~ 1000ng/ml。 前3个月骁悉给予0.5g,2次/d,后改 0.25g,2次/d,服用半年后停掉。丙型肝炎及恶性肿瘤患者泼尼松每周减 5mg,1个月后撤除。术后 3个月内普乐可复浓度控制在 6~8ng/ml,环 孢素浓度 C0控制在150~200ng/ml,C2控 制在 800~ 1000 ng/ml。 骁悉给予0.5g,2次/d,3个月后停药。

移植术后合并感染者,如果体温持续在38℃ 以上,可停用激素及骁悉,FK506(或环孢素)减量或停服,直至体温恢复正常后,再将 FK506(或环孢素) 浓度调至正常范围。术后合并结核等特殊感染者可停用激素及骁悉,FK506(或环孢素)减量.患者如果仍持续低热,则在密切监测肝功能的情况下完全停用免疫抑制剂。移植后合并肾功能不全者,术后第 1天、 第 4天各给 1剂舒莱,未服用 FK506(或环孢素)。 如果动脉条件良好,术后 1周可给予雷帕霉素2mg,口 服,1次/d;如果动脉条件较差,可将骁悉增加至 lg,1次/12h,单用骁悉即可,1个月后逐渐转换为雷帕霉素或雷帕霉素联合骁悉。

三、 常规治疗方案

所有患者均于术后带气管插管转至重症监护病房,给予呼吸机辅助呼吸,SIMⅤ 或 PSⅤ 模式,待 患者神志清醒,自 主呼吸恢复,咳嗽有力后,逐渐脱机, 拔除气管插管。

常规治疗:术 前有感染病史者选用亚胺培南 (泰能)或注射用头孢吡肟(马斯平),另 外选用抗厌氧菌药物甲硝唑或奥硝唑。若应用广谱抗生素时间较长(2周 )以 上,注意加用抗真菌药物大挟康或两性霉素 B脂质体,效果不佳或不能耐受者可选用醋酸卡泊芬净(科赛斯)或米卡芬净。巨细胞病毒或 EB病毒血清学阳性者,给予注射用更昔洛韦。选用胃黏膜保护剂及质子泵抑制剂预防应激性溃疡。

四、 营养支持方案

移植前营养支持主要以肠外营养为主,术后营养支持以肠内营养为主,根据病情需要,辅以胃肠外营养。行胆肠吻合者,术后先予以肠外营养支持,患者肠功能恢复后,可 酌情开始应用肠 内营养制剂[3]。

五、 统计学方法采用

log-rank检验进行生存率的比较。对供体年龄;供肝脂肪变;供肝冷缺血时间;无心跳供肝;供肝血清病毒学阳性和供肝质量 >1500 g等因素进行 Cox模型多因素回归分析。

结 果

同标准供体组相比 较接受扩大标准供体组受体术后半年生存率(X2=2.55,P>0.05)、 1年生存率没有显著差别(X2 =3.64 ,P>0.05),但接受标准供体组受体2年生存率优于接受扩大标准供体组受体 (X2=4.9,P<0.05) (表1)。 同 标准供体组相比较接受 E1组扩大标准供体组受体术后半年生存率 (X2=0.85 ,P>0.05)、 1年生 存 率 (X2=0.45 ,P> 0.05)、 2年生存率差异无统计学意义(X2=0.23, P>0.05)(表2)。 E2组受体术后半年生存率(X2= 3.91,P<0.05)、 1年生存率(X2=8.67 ,P<0.05 )、 2年生存率(X2=11.34 ,P<0.05)均低于接受标准供体肝脏的 受体(表 3)。

MELD评分<20的患者接受E2组供体术后半年生存率(X2=0.16,P>0.05)、 1年生存率(X2 = 0.16,P>0.05)、2年生存率(X2=0.07,P>0.05) 与 MELD评分 >20的患者接受 E1组供体差异无统计学意义(表4)。

在供体年龄>60岁;供肝轻至中度脂肪变性; 供肝冷缺血时间>12h;心脏死亡供体;供肝血清病毒学阳性;供肝质量>1500 g等风险因素中,供肝冷缺血时间>12h是影响受体生存率的独立危险因素 (表 5)。

讨 论

我们的研究表明供体冷缺血时间的延长是受体早期预后变差的独立危险因素。受体的因素尤其是 Meld评分也影响着受体的预后。因此我们强调同时研究包括受体因素和供体因素在内的重要性,匹配合适的供体和受体,以 弥补各 自的风险。本研究发现接受标准供体和接受扩大标准供体的患者`总体半年生存率及 1年生存率无显著差异,但 2年生存率差异有统计学意义,主要与接收扩大标准供体的患者多为肿瘤患者有关。同时本组研究发现:同接受标准供体相比较接受 E1组供体的受体术后半年生存率、 1年生存率、 2年生存率无显著差异,E2组受体术后半年生存率、 I年生存率、 2年生存率均低于接受标准供体肝脏的受体。表明风险因素数量少于2个的供体是可以采用的,风 险因素数量大于 2个的供体宜谨慎使用,或适用于一般情况良好的受体。本研究中因大部分肿瘤患者术前一般情况良好,耐受性较好,故我们选择了扩大标准的供体。

当受体有机会进行肝脏移植治疗时,放弃 Meld 评分较高的患者或放弃年令较大的供体都是不现实的,唯有减少冷缺血时间及温缺血时间是我们能做到的优先改善受体愈后的措施[4].不 同的移植中心都在探索找出一个理想的供-受体匹配评分,使之能表达出最好的供-受体之间的匹配,以便于不同的扩大标准的供体能适用于不同的受体[5]。 有研究认为老龄供体并非原位肝脏移植的绝对禁忌。但老龄供体应用至丙型肝炎肝硬化患者后严重丙型肝炎复发的风险较高,因 此建议老年性供体最好应用在丙型肝炎病毒阴性的受体[6-7] 。本组病例中2例丙型肝炎病毒阳性的供体,1例轻度脂肪变性,另 1例冷缺血时间较长,分别移植给 2例丙型肝炎病毒阳性的肝癌患者,术后前者因肿瘤复发于 1年后死亡, 后者 2年后仍然正常生活。患者 HCⅤ-RNA阳性, 但一直无丙型肝炎的不适症状。有研究认为脂肪肝移植后照样能取得较好的预后,但前提是发生脂肪变性的供体肝脏不再合并其他扩大标准的风险因素,如活体肝移植或劈离式肝移植等[8] 。本组另有4例表面抗体阳性的供体,1例给予肝功 Child C级的肝硬化受体,1例给予肝功 Child B级的小肝癌受体,受体2年后仍健康存活。1例因雷公藤多甙中毒的暴发性肝功能患者紧急应用后,监测患者留置的T型管,一直未见胆汁引出,受体一直未苏醒,于 3d后死亡。分析该患者因雷公藤多甙中毒致暴发性肝功能衰竭急诊人院,体内药物尚不能正常代谢, 植人新肝后,仍然受到体内药物的影响,故出现原发性肝脏无功能。另 1例大肝癌患者存活 15个月后因肿瘤复发并广泛转移死亡。所有患者术后均给予贺普丁口服,同 时定期肌注乙型肝炎免疫球蛋白。未见乙型肝炎严重发展的情况。本研究结果表明风险因素含量较多的供体(3个以上)应移植给术前 Me1d评分较低的受体,对于 Meld评分较高的受体, 应尽量选择风险因素较少的或理想的供体。

总之,我们认为扩大标准的供体的应用应具各的条件是:一个来 自同一单位的专业的供体获取队伍;最短的冷缺血时间;一个最佳的熟练的移植团队;最好的供受体之间的匹配;最后还要有一个最佳的术后监护队伍及良好的相关设各支持。

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