精神分裂症的早期药物干预

　　作者：万凤,谭立文　　

　　【关键词】 精神分裂症,药物,早期干预

　　所谓早期干预，一种是初级预防，对所有人群进行检测或普遍性地干预，或是针对可能的病因例如分娩甚至妊娠并发症进行预防，这种方法特异性小。另一种是针对高危人群。本文主要介绍第二种早期干预。早期干预主要涉及到以下二个问题：如何识别高危人群及如何进行有效合理的干预。目前相关研究所用的干预方法主要是社会心理和药物干预，本文对精神分裂症的早期药物干预综述如下。

　　1 引言

　　精神分裂症是一个病因未明的慢性精神疾病，多起病于青壮年，有三大主要症状：阳性症状、阴性症状和认知功能的损害。患者均有不同程度的社会功能损害，而且治疗效果及预后均不尽人意，给家庭和社会带来了极大的负担。因此很多研究者都设想对精神分裂症进行早期干预是不是会取得更好的疗效和预后。目前已经有越来越多的相关的证据支持这一假设。在临床上大部分患者都是在出现了明显的症状才到医院诊治。越来越多的证据发现在精神分裂症发作之前，绝大多数患者已经有一段时期的前驱症状，并且伴随着大脑神经生物学的变化及认知功能的下降。这段时间被称为“未经治疗的精神病阶段(The duration of untreated psychosis ,DUP)”。DUP是Crow于1986年对120例首发精神分裂症患者随访2 a，发现治疗前期间超过1 a的患者初次出院后的复发率明显增高，首次提出精神分裂症的预后与精神病治疗前期间有关[1]。Bottlender等对58例精神分裂症患者随访15 a后发现：排除其他与长期预后有关的因素外，第1次住院前的DUP时间仍然与阴性症状、阳性症状和大部分精神病性症状呈负相关[2]。另外，DUP与认知功能的关系也有相关的报道[3～5]。Wyatt’s复习了21个对照研究后发现在第一或第二次住院治疗时，接受了抗精神病药物治疗的患者的愈后要比在发病早期未接受治疗的患者要好。有人认为精神分裂症的疾病过程特点是前几年认知功能进行性下降，2 a～5 a后便进入一个稳定的、不可逆的阶段。因此有很多研究者已将焦点集中在早期治疗上。并且，现在有一种观点认为精神分裂症的认知功能的损害和阴性症状是在阳性症状之前出现的，而这两个方面是影响预后的关键。因此，从理论上来讲早期干预将会对预后产生非常积

　　2 如何识别精神分裂症的高危人群

　　目前还没有一个很确定的识别方法，遗传学方法是众所周知的一种发现高危人群的办法，但是遗传度仅有11%～37%[6]，这样就会存在很大的假阳性率，而且会引起很多伦理学的问题，尤其是那些未成年的有前驱症状的人群。而选择临床学的方法灵敏度和特异度就相对高一些，但也只是要疾病的过程已经开始，识别才有可能。目前大部分早期干预研究用的识别方法主要有两种概念：高危因素方法和基本症状方法。下面介绍一下这两个标准。

　　2.1 高危因素标准[7]

　　目前常用于发现高危人群的方法，尤其是用于药物干预研究中，它包括三个标准：轻微精神病性症状(Attenuated positive symptoms APS)：包括奇特的思维内容或者牵连观念，怀疑心，夸大，知觉障碍或者幻觉和怪异的行为或者打扮。最少要有上述一个症状并且每周出现多次或者在一个特定的时间内持续1 w，这个特定的时间各研究中规定的时间不一样，在3 mo～1 a之间。短暂的精神病性症状(The brief limited intermittent psychotic symptoms BLIP):类似于DSMIV中短暂性精神病中的定义(幻觉，妄想和思维形式障碍)，症状在1 w内自行缓解。状态和性状危险因子标准包括：精神状态的改变或者是大体功能量表(GAF)最近减少至少30分，再加上一个以上的以下危险因子：一个以上的一级亲属被诊断为DSMIV中任意一种精神障碍，或者是分裂型人格障碍。高危因素标注已在很多早期干预研究中得到应用，41%的符合该标准的12 mo后发展为急性精神病[8]。这个术语的特点是，它并不意味着一定会患精神分裂症这样的疾病，而是提示他们现有的心理状态，使得他们有患精神分裂症的风险，这个术语比前驱症状更保守，这个概念肯定了我们对精神分裂症的理解存在局限性，而且避免了“假阳性”的病例导致的伦理学问题。另一方面，他们是参与高危人群模式的受试者是自愿的。他们意识到了精神方面的变化和功能方面的改变。因此虽然存在假阳性，但是他们都是所有需要得到帮助的“病例”。

　　2.2 基本症状

　　是指轻微的，常常是能够自我感觉到的一些知觉或者是认知方面的一些缺陷，在波恩早期认知研究中，在基线的时候，如果66项波恩基本症状评估量表中最少有1项症状存在的话，那最后患精神分裂症的几率是78%。平均时间为4 a。最后诊断为精神分裂症的患者中最少25%有这些症状，阳性率大于70%。其中反映信息处理障碍的症状的10个基本症状的阳性率和特异性高，且假阳性率低(大概是在1.9%～7.5%)。这一套症状构成了“早期前驱症状”主要部分。[9]

　　2.3 分裂质

　　精神分裂质是Meehl在1962年提出的，将它用来描述精神分裂症的遗传易感性，他们是精神分裂症的未患病的生物学亲属，分裂质人群最终可能会发展成为分裂型人格障碍或精神分裂症，这主要取决于环境因素。40年过去了，研究发现分裂质可能是一种临床结果。现在认为分裂质具有以下特点[10]：第一，具有精神病性症状或体征;第二，具有阴性症状，例如孤僻，退缩和异常的情感体验。神经心理学缺陷：注意力、记忆力和执行功能有不同程度的受损，分裂质是大脑功能轻度异常综合症。

　　3 目前早期干预的相关研究

　　目前关于精神分裂症的早期干预的方法主要包括心理治疗和药物治疗，本文主要介绍药物治疗方面的研究进展。

　　3.1 PACE研究[11]

　　个人评估和危机评估服务(PACE)是第一个精神分裂症早期干预的研究。是澳大利亚墨尔本的一个临床服务机构。这是一个随机试验，利用高危因素标准筛选59例受试者，将其分为两组，其中一组服用低剂量利培酮合并认知行为治疗(特殊干预组)，另一组作为对照组，仅做一些必要的基本干预。均干预并观察6 mo，停止干预后继续随访6 mo。结果发现特殊干预组发展为精神病的比率较对照组小(分别为9.7%和5.7%，P<0.05)。但是在观察的后期这个差异便不再是以前那么明显，因为在后期特殊干预组发展为精神病的病例数增多。但是对这些资料的前瞻性分析发现完成了特殊干预组的治疗的受试者比对照组转化为精神病的比率低。但是这种干预的效果有多大，是利培酮引起的，还是认知行为治疗引起的，或者是两者的相互作用还不清楚。PACE研究在其他很多国家都做过，并且也发现对这些高危人群进行干预是有效的[12]。

　　3.2 PRIME研究[13]

　　PRIME(Prevention through risk identification ,management and education )即通过对危险因素的确定、管理和教育来对精神分裂症进行早期干预。这个试验是将高危受试者分为奥氮平和安慰剂组，对他们进行为期1 a的治疗，并在随后的1 a随访。29例安慰剂受试者中10例转变为精神病(34.5%)，而31例接受奥氮平治疗的受试者中有5例(16.7%)发展成精神病。尽管奥氮平组减少了50%的转化率，但是这个差异没有统计学上的差异，或许是这个研究的样本量太小，降低了它的效度。这个试验的横向资料发现奥氮平组与安慰剂组比较在精神症状方面有改善，在8 w后有明显的效果(P<0.05)。但是在这个时期，奥氮平组有明显的体重增加，两组体重增加平均为4 Kg和0.3 Kg(P<0.05)。

　　3.3 GRNSLIPS干预试验[14～16]

　　德国的精神分裂症研究网络短暂性精神症状的干预目的是减轻前驱症状，避免社会功能受损，阻止或延缓其发展成为精神病。它是一个多中心的、随机、开放、三阶段的研究。它用于筛选干预对象的标准是高危人群标准。但是与前面两个研究不同的是，仅包括轻度的阳性症状和短暂的精神病性症状，而没有包含状态/素质标注。受试者将随机分为阿米舒必利和非药物组，进行为期2 a的治疗。2004年7月，四个大学组成的多中心筛查了1756例受试者，其中有270例符合入组标准。统计分析结果发现阿米舒必利不仅能改善轻度的阳性症状，还能改善阴性症状和抑郁症状及大体功能。

　　3.4 精神分裂症未患病亲属的早期干预[17～19]

　　精神分裂症未患病的生物学一级亲属的早期干预是Ming T. Tsuang, William S. Stone等在美国哈佛大学做的一个开创性的研究。他们首次将“分裂质”定义用于早期干预。将达到分裂质入组标准的受试者接受为期6 w的低剂量利培酮治疗试验(从0.25 mg•d-1开始，逐渐加量至2.0 mg•d-1),此期间，他们每周要进行副作用评估，治疗的临床效果和神经心理学的评估，6 w后大部分临床和神经心理学测验被重复。他们首先报道了4例患者的治疗效果，其后又完成了另外2例，其中5例受试者在6 w治疗后都在一项严格的听觉注意测验中的成绩有明显提高，阴性症状减少，有3例的阴性症状减少明显，有2例一般，副作用为轻度到中度，无1例因此中断治疗，但有为减轻不适而减量者。与其他受试者不同的那例没有疗效的受试者的IQ分在认知能力的边缘状态。这是一个初次探索的研究，还需要进行双盲、大样本的对照研究。

　　4 讨论

　　自精神分裂症早期干预被首次提出已有几十年，但是目前还没有突破性的结论，仍然存在很多问题。首先，对于高危人群的定义还没有一个统一的标准，是依据临床症状还是要同时借助一些生物学的标记还有待讨论。既往的大部分相关研究基本上用于识别早期精神分裂症的标准都是围绕临床表现，例如前驱症状或类似的症状。这种方法的灵敏性和特异性不是很高，因此存在假阳性的风险，这样就会引起一些相关的伦理学问题。最近利用将分裂质引入精神分裂症的早期干预是一个创新。精神分裂症的预防关键之一是辨别反映致病的病原学进程中的异常表现，意思是除了评估临床症状，也需要评估那些与最终引发精神分裂症的病原学进程中的临床症状相近的功能障碍。实际上，前驱症状在信度上一个显著的缺陷是它们通常只反映了病原学进程中相对微弱的影响，这与它们缺乏与预后有特殊性的相关有关将这个概念用于精神分裂症的早期干预可能会有较大的突破。而分裂质这个定义与临床表现定义的高危人群的不同之处正在于这里，它能够预测到与我们所知的精神分裂症的神经生物学特征一致的神经心理学、神经影像学或心理生理学发现。但是对于分裂质的效度还需要得到证实。第二，针对高危人群如何进行安全有效的早期干预还值得探索，由于第二代抗精神病药副作用小，而且认为对认知功能和阴性症状有很大的作用，所以目前被认为是最有可能作为早期药物干预的，奥氮平、和利培酮均被用过，但对于最佳剂量和这些药物效果的评价标准各有不同，还缺乏多中心的、大样本的对照研究，另一方面是否有潜在的副作用，例如引起代谢方面问题也没有得到评价。

　　【参考文献】

　　[1]Crow TJ, Jones BD, Anable AL, et al. The northwick park study of first episodes of schizophrenia: II. a randomised controlled trial of prophylactic neuroleptic treatment[J]. Br J Psychiatry，1986，148：120

　　[2]Bottlender R, Sato T, J ger M, et al. The impact of the duration of untreated psychosis prior to first psychiatric admission on the 15year outcome in schizophrenia[J].Schizophr Res，2003，62(1～2)：37

　　[3]Lappin JM, Morgan KD, Morgan C, et al. Duration of untreated psychosis and neuropsychological function in first episode psychosis[J].Schizophr Res，2007，95(1～3)：103

　　[4]Addington J, Van Mastrigt S, Addington D. Duration of untreated psychosis: impact on 2year outcome[J]. Psychol Med，2004，34(2)：277

　　[5]Joyce E, Hutton S, Mutsatsa S, et al. Executive dysfunction in firstepisode schizophrenia and relationship to duration of untreated psychosis: the West London Study[J]. Br J Psychiatry Suppl，2002，43：38

　　[6]Gottesman II. Schizophrenia epigenesis: past, present, and future[J]. Acta Psychiatr Scand，1994，384：26

　　[7]Phillips LJ,YungAR, McGorry PD. Identi cation of young people at risk of psychosis: validation of personal assessment and crisis evaluation clinic intake criteria[J]. Aust New Zealand J Psychiatry，2000，34：164

　　[8]Yung AR, Phillips LJ, Yuen HP, et al. Psychosis prediction: 12month follow up of a highrisk ("prodromal") group[J]. Schizophr Res，2003，60(1)：21

　　[9]Klosterk?tter J, SchultzeLutter F. Is there a primary prevention of schizophrenic psychosis[J]. Fortschr Neurol Psychiatr，2001，69 Suppl(2)：104

　　[10]Faraone SV, Green AI, Seidman LJ, et al. "Schizotaxia": clinical implications and new directions for research[J]. Schizophr Bull，2001，27(1)：1

　　[11]McGorry PD, Yung AR, Phillips LJ, et al. Randomized controlled trial of interventions designed to reduce the risk of progression to firstepisode psychosis in a clinical sample with subthreshold symptoms[J].Arch Gen Psychiatry，2002，59：921

　　[12]Yung AR, McGorry PD, Francey SM, et al. PACE: a specialised service for young people at risk of psychotic disorders[J]. Med J Aust，2007，187 Suppl：43

　　[13]Woods SW, Breier A, Zipursky RB, et al. Randomized trial of olanzapine versus placebo in the symptomatic acute treatment of the schizophrenic prodrome[J]. Biol Psychiatry，2003，54：453

　　[14]H fner H, Maurer K, Ruhrmann S, et al. Early detection and secondary prevention of psychosis: facts and visions[J]. EurArch Psychiatry Clin Neurosci，2004，254：117

　　[15]Ruhrmann S, SchultzeLutter F, Klosterktter J. Early detection and intervention in the initial prodromal phase of schizophrenia[J]. Pharmacopsychiatry，2003，36：162

　　[16]W lwer W, Buchkremer G, H fner H, et al. German research network on schizophreniabridging the gap between research and care[J]. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci，2003，253：321