阿托伐他汀在急性脑卒中中的作用

　　作者：孙星亮　综述,李小刚　审校　　作者单位：四川，泸州医学院附属医院神经内科

　　【摘要】自从1976年第一个以降血脂为主要目的的他汀类药物美伐他汀(mevastatin)问世以来，他汀类药物不断发展，且它的功能也早已超越了简单的降脂作用，本文就第三代他汀类药阿托伐他汀在治疗急性脑卒中方面作一简述。

　　【关键词】 阿托伐他汀,急性脑卒中

　　脑卒中是由于急性脑循环障碍所致的局限或全面性脑功能缺损综合症，主要包括缺血性卒中和出血性卒中，急性卒中一般指发病一周之内。急性缺血性卒中后脑损伤可引起脑组织坏死，引起各种炎性因子释放，导致不同程度的脑水肿，并导致继发性损害。坏死灶由中心坏死区及周围缺血半暗带组成，缺血半暗带由于存在侧枝循环，如果能在短时间内恢复血流，该处脑组织损伤可逆。急性出血性卒中脑损伤主要是由开始血肿的机械性压迫造成周围组织缺血缺氧和血块形成后炎症反应和氧化应激反应等加重水肿，水肿导致进一步损伤脑组织，血肿压迫造成周围组织缺血缺氧的变化类似缺血性卒中时的变化。卒中后脑水肿早期主要为血管源性水肿，后期还合并细胞毒性水肿。阿托伐他汀是3-羟基3-甲基戊二酰辅A(HMG-COA)还原酶的选择性、竞争性抑制剂抑制剂，在1997年经FDA批准上市，属于第三代他汀类药物。阿托伐他汀与氟伐他汀一样均含有氟苯环和氮杂环，因此具有水溶性和脂溶性，受饮食影响很小，临床上主要用于降低高胆固醇、高三酰甘油等多种高脂血症，预防心脑血管意外发生，近年来发现阿托伐他汀在治疗急性脑卒中方面可能也发挥了很大的脑保护作用，并做了大量研究和实验。下面就阿托伐他汀在治疗急性脑卒中中的作用做一简述。

　　1　降低 OX-LDL、IL-1β、TNF-α

　　急性脑卒中后OX-LDL、IL-1β、TNF-α参与了病程的进一步发展，是造成脑组织损伤的重要因子，可引起迟发性神经元凋亡。近来研究发现急性脑卒中后脑水肿形成与免疫炎症反应以及炎性过程中产生的炎症细胞因子有重要关联[1]，Castill还研究发现脑出血后3～4天血肿周围水肿程度与出血后一天内TNF-α水平呈正相关，且随着TNF-α下降，水肿逐渐减轻。国内多名学者[2-3]做临床观察发现，急性脑卒中发生后应用阿托伐他汀治疗后，炎症级联瀑布效应减轻，治疗组OX-LDL、IL-1β、TNF-α明显降低，神经功能缺损程度评分均明显降低，从而证实阿托伐他汀可抑制急性脑出血炎症反应和氧化应激反应发挥其脑保护作用。

　　2　降低ET(血管内皮素)、增加NO(一氧化氮)，改善内皮功能

　　ET 是人体中枢神经系统内内皮细胞合成及分泌的一种强效血管活性肽，当体内内环境变化例如急性缺血缺氧、局部血管破坏等条件下刺激下丘脑致ET含量升高，增多的ET可通过与其受体的结合激活磷脂酶致自由基产生，使血管内皮细胞和神经细胞进一步损伤，坏死范围增大，自由基也可使血管内皮肿胀、增加ET的释放。自由基与ET可造成大量EAAs释放和Ca2+内流，导致严重的细胞毒性脑水肿，快速而持续ET也造成脑微血管痉挛收缩，脑血流量减少，灌注量降低，缺血半暗区增大，加重脑损伤。成巧梅[4]通过病例观察发现应用阿托伐他汀治疗的病人较常规治疗组ET含量明显降低，恢复效果优于常规治疗组。国内还有人[5]也做了相似的临床观察，急性脑梗死患者治疗组较对照组ET降低，从而再次证实了阿托伐他汀在急性脑卒中的治疗作用。NO是最主要的与血管调节有关的物质，舒张血管平滑肌调节部分脑灌注，它在缺血性卒中和出血性卒中中都有重要作用，他汀类药物可上调eNOS(结构型一氧化氮合酶) 的表达从而放大这种效应[6]，使血管内皮一氧化氮(NO) 合成增多.国外学者Keun-Hwa Jung[7]等也曾做动物实验验证阿托伐他汀在急性脑出血中的作用，他们使用胶原酶在成年大鼠基底节区立体定向注射造成脑出血模型，并设置了实验组与对照组，实验组应用了阿托伐他汀治疗，结果显示实验组能减少半球水肿和血肿周围细胞死亡，使iNOS(诱导型一氧化氮合酶)的表达下降，减少白细胞和小胶质细胞浸润，并增加eNOS在血肿周围地区的表达，使NO增加，从而减轻神经功能缺损，发挥神经保护作用。另有动物试验[8] 显示，连续14 天给予小鼠阿托伐他汀，每日10mg，受试小鼠NOS 活性及表达均显著增加，阿托伐他汀停用后其NO合成减少达90%。同时还有实验[9]证实：小剂量他汀类药物能促进骨髓来源的内皮祖细胞的动员以及分化，增加内皮祖细胞(EPC) 的数量和迁移能力，从而促进缺血组织的血管新生。

　　3　降低MMPs(基质蛋白酶)

　　Wang等[10]研究显示急性出血性卒中后血液基质金属蛋白酶MMP s明显增高，与血肿周围水肿呈正相关，Power C等[11]研究认为血管源性水肿(VBE)形成的重要原因为血管细胞外基质(ECM)被基质金属蛋白酶(MMPs)降解，基质金属蛋白酶其中主要MMP-2 、MMP-9可使使血脑屏障血管基膜和紧密连接的破坏，因ECM是构成基底膜主要成份，故使毛细血管通透性增加，导致血管性脑水肿，还可使炎性细胞和炎性因子通过血脑屏障，加重脑损伤。Chu CS[12-13]等研究显示阿托伐他汀能降低内皮ECM中的MMPs，从而对血管产生保护作用。邢红霞[14]等人做了用阿托伐他汀治疗脑出血病人的病例研究，对照组应用甘露醇治疗，治疗组给予甘露醇加阿托伐他汀治疗，在治疗1、2、3周神经功能评分治疗组均高于对照组，水肿发生率治疗组较对照组降低，治疗组甘露醇加阿托伐他汀和对照甘露醇组相比，血清MMP-2、MMP-9水平明显降低。高飞[15]等人做的临床观察也显示阿托伐他汀有明显降低MMP-9，明显减轻脑水肿。

　　4　抗氧自由基

　　急性脑卒中发作后可促使大量氧自由基释放，引发脂质过氧化形成脂质过氧化物(LPO)，直接导致内皮细胞损伤，引发内皮细胞的退行性变化和通透性改变，加重脑水肿，促使神经细胞损伤，MDA和SOD可反映自由基代谢，降低MDA和增加SOD可使自由基相应减少，有研究报告显示[16]，阿托伐他汀减少MDA，同时增强SOD活力，OX-LDL生成，从而增强机体清除自由基的能力，显著地改善神经元的存活，减轻脑水肿。

　　5　稳定斑块、抗血栓形成

　　急性脑卒中病人主要是由动脉硬化引起，而动脉硬化血管内往往存在不稳定斑块，急性脑卒中发作后，特别是缺血性卒中早期，由于多种机制造成血管舒缩功能异常，容易使不稳定斑块破裂，破裂的斑块进一步栓塞远端的血管，造成梗死面积扩大或使出血性卒中并发缺血性卒中。另外破裂或未破裂的斑块表面粗糙，血小板和凝血因子被激活，容易形成血栓，造成进一步梗死或使血管狭窄使远端的灌注压下降，导致分水岭区供血不足，形成边缘带梗死或低灌注性梗，故稳定斑块在急性脑卒中病程进展中尤为重要。实验证实[17]，他汀类药物治疗可稳定动脉粥样硬化斑块，缩小斑块内脂核，减少斑块表面张力，加固斑块纤维帽，具有较强的抗增殖作用和抗迁移作用，最大限度地稳定斑块并使其退缩。Schartl等[18] 用血管内超声技术检测技术证实了阿托伐他汀能够改变斑块的组成成分，从而达到稳定斑块的目的。有研究显示，阿托伐他汀通过减少脂质在血管内膜沉积减轻了对血小板的刺激，使CD62P下降，抑制血小板活性，从而抗血栓形成，预防梗死面积进一步扩大。由于有此点作用，阿托伐他汀在应用于急性脑出血时需慎重，有可能会使血肿轻度扩大，应用时要权衡利弊。

　　6　促进突触重塑以及神经元生成

　　人体神经系统含有神经细胞及神经胶质细胞两大类，神经细胞之间通过突触互相联系，并通过神经反射完成对人体机能的调节。而急性脑卒中则通过多种机制能破坏人体神经细胞及突触，使其丧失相应功能。Sironi 等[19]动物实验显示，他汀类药物在脑缺血后使用可促进神经元生成、新生血管生成以及突触重塑，这使阿托伐他汀在急性脑卒中中的作用提供了有力证据。动物试验[20]还显示，突然中断他汀类药物治疗会导致其神经保护作用迅速丧失。Kishor[21]等做了动物实验显示阿托伐他汀在急性脑出血治疗中不仅使血肿量减少，组织缺损减轻，同时组织学和免疫组化显示阿托伐他汀促进血肿周围神经的形成，这使阿托伐他汀的疗效得到进一步肯定。

　　7　结　语

　　随着人们生活水平提高，社会老龄化的到来，脑卒中发病率越来越高、且其病死率、致残率较高，严重影响人类健康。特别在脑卒中急性期，由于严重的脑水肿、脑损伤，病人死亡率最高，因而急性期就成为治疗的关键。阿托伐他汀可通过多种机制，减轻脑水肿、脑损伤，速进神经功能恢复，降低死亡率，并且还能通过其降脂及血管保护作用预防心脑血管意外再次发生。但由于阿托伐他汀治疗急性脑卒中有些作用及机制仅限于部分动物实验，其疗效还需进一步大量多中心、随即双盲临床观察及进一步进行大量动实验，且由于其有抗血栓作用使其在急性出血性卒中有一定的限制，它在急性出血性卒中中的治疗利弊需进一步验证，但它也确实为我们治疗急性脑卒中开辟了一条新的思路且前景光明。

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