尿蛋白排泄率与颅内动脉粥样硬化的关系

　　作者：陶玉倩,王凌雁,李玲,王立志,李霞　　作者单位：中山大学附属第一医院神经内科， 广东 广州 510080

　　【目的】探讨尿蛋白排泄率(UAER)与颅内动脉粥样硬化的关系。

　　【方法】选择79例合并原发性高血压病的动脉血栓形成性脑梗死患者，平均年龄66.34(S=9.87)岁，于入院后完善头颅磁共振血管造影 + 磁共振成像(MRA+MRI)和直接检眼镜眼底检查等，对MRA所示颅内动脉粥样硬化严重程度和眼底动脉硬化进行分级评定，挑选20例原发性高血压患者为对照，对所有入选者进行UAER检测，比较梗死组和对照组一般情况和UAER;对脑梗死患者血管病变分级和UAER进行相关分析;以20 ?滋g/min为界，将脑梗死患者分为高UAER组和低UAER组，比较两组一般情况和重度眼底动脉硬化的发生率。【结果】 对照组和梗死组平均年龄、性别构成、高血压病程、收缩压及舒张压等无差异(P > 0.05)，脑梗死组UAER值高于对照组(P <0.05);血管病变级别和UAER之间正相关(r=0.618, P=0.015);高UAER组重度眼底动脉硬化的发生率高于低UAER组。【结论】 升高的UAER增加原发性高血压患者脑梗死的发生风险;这种风险的增加可能由UAER和颅内动脉粥样硬化严重程度相关所致。

　　【关键词】 尿蛋白排泄率,脑梗死 颅内动脉粥样硬化 MRA 内皮细胞功能

　　Abstract：【Objectives】To investigate the relationship between urinary albumin excretion rate (UAER)and intracranial artery atherosclerosis.【Methods】 A total of 79 cerebral infarction with cerebral artery occlusion patients accompanying with essential hypertension were enrolled, the average age was 66.34(S=9.87) years. All patients undergone MRI +MRA and examination of fundus oculi by direct ophthalmoscope after admitted the severity of intracranial artery atherosclerosis was assessed by MRA, and fundus oculi artery sclerosis was categorized. Twenty hypertensive patients were selected as control group, UAER was measured in all participants; the general conditions and UAER were compared between cerebral infarction group and control group, the correlation between UAER and severity of intracranial artery atherosclerosis was analyzed in cerebral infarction group; Furthermore, according to the UAER at level of 20 μg/min, all cerebral infarction patients were divided into two groups, the general conditions and severity of fundus oculi artery sclerosis were compared between high UAER group and low UAER group. 【Result】 There were no significant difference between cerebral infarction group and control group in average ages, consist of sex, course of hypertention, systolic pressure and diastolic pressure (P < 0.05), cerebral infarction group showed a higher UAER than control group(t=2.432, P < 0.05); UAER was positively correlated with the severity of intracranial artery atherosclerosis(r=0.618, P=0.015);high UAER group showed a higher prevalence of more severe fundus oculi artery sclerosis. 【Conclusions】 The higher UAER will increased risk of cerebral infarction in the hypertensive population, maybe because UAER was significantly associated with the severity of intracranial atherosclerosis.

　　Key words: urinary albumin excretion rate; cerebral infarction; intracranial atherosclerosis; MRA ; endothelial function

　　尿蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate, UAER)是指单位时间内尿液中蛋白的排出量，UAER高于200 ?滋g/min定义为蛋白尿，介于20 ～ 200 ?滋g/min(或30 ～ 300 mg/d)之间为微量蛋白尿(microalbuminuria，MA)[1]。研究发现MA不仅是高血压早期肾损害和糖尿病肾病的标志[2];合并MA的高血压、糖尿病以及健康人群缺血性心脏病和外周血管病变的发生率和死亡率[3-5]均显著升高，认为与UAER 和动脉粥样硬化之间存在关系有关 [6-7]。有研究发现MA也是脑梗死发生的独立预测因子和危险因素 [8]。但是，有关颅内动脉粥样硬化与升高的UAER之间的关系还不十分明确。本研究应用磁共振血管造影来反映颅内动脉粥样硬化严重程度，希望明确UAER与颅内动脉粥样硬化的关系,有利于阐明MA对脑梗死发生的影响。

　　1 材料和方法

　　1.1 研究对象

　　收集2004年3月-2005年1月入住中山大学附属第一医院神经内科合并原发性高血压病的动脉血栓形成性脑梗死患者79例，其中男性43例，女性36例，平均年龄66.34(S=9.87)岁。脑梗死的诊断标准依据中华医学会第四届全国脑血管病学会议通过的《各类脑血管疾病诊断要点》[9]。排除标准为：①既往有脑梗死病史者;②合并肝、肾功能不全患者;③因动脉炎等原因所致的脑梗死患者;④伴发各种恶性肿瘤病史患者;⑤泌尿系感染、尿路结石及肾小球肾炎等其他泌尿系统疾病患者;⑥尿常规检查提示尿蛋白阳性患者;⑦各类继发性高血压患者。对照组：同期于我院心血管内科门诊就诊的原发性高血压患者中，无尿路感染、糖尿病、肝肾功能异常和未经过降压治疗或虽使用降压药物，但最近一周未坚持服药的20例原发性高血压患者。

　　1.2 检测方法及诊断标准

　　1.2.1 微量蛋白尿的检测

　　符合上述入选标准和排除标准的脑梗死患者于发病两周内，高血压患者于就诊第2天留取8 h夜尿(22：00至次日6：00),加入防腐剂甲苯10 mL测定尿量，并充分混合后取少量离心，取上清液置-20 ℃冰箱冻存，采用竞争性放射免疫分析方法测定UAER。

　　1.2.2 头颅MRI + MRA

　　检查设备参数及血管病变评估：所有脑梗死患者均于入院后10 d内完善头颅MRI + MRA检查。 MRI扫描采用Siemens 1.5T超导磁共振扫描仪。MRA采用3D TOF，TR=35 ms，TE=7.2 ms。采集以基底动脉环为中心的冠状位、水平位及矢状位图象。按照公式计算狭窄程度[10]：狭窄百分比=[1-(狭窄处管腔直径/近端正常管腔直径)]×100%。分级标准[11]：0级为管壁光滑，颅内动脉主干及分支管腔无狭窄;1级为双侧MCA、ACA和PCA近端表现管壁僵直，但近端未见局限狭窄，远端分支走行欠柔和/或远端分支减少;2级为双侧大脑中动脉(MCA)、大脑前动脉(ACA)和大脑后动脉(PCA)近端及基底动脉环近端见一处或一处以上管腔局限性狭窄且狭窄程度< 50%;3级为双侧MCA、ACA和PCA近端见一处或一处以上管腔局限性狭窄程度≥50%，或有管腔完全闭塞。

　　1.2.3 眼底检查

　　所有脑梗死患者于病情稳定后于我院眼科门诊经直接检眼镜进行眼底检查，根据Scheie氏分级标准对眼底动脉硬化进行分级。Ⅰ级：动脉管壁反射光轻度增强，动静脉交叉处有轻度改变;Ⅱ级：比Ⅰ级的改变明显;Ⅲ级铜丝样动脉，动静脉交叉处的改变极为显著;Ⅳ级银丝样动脉[12]。

　　1.2.4 测量与记录

　　记录患者高血压病程及血压测量情况，高血压诊断根据中国高血压防治指南(1999年10月)制定标准;所有入选者于来院第2天清晨抽取空腹8h新鲜全血，应用全自动生化检测仪器，测量血糖、血浆总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)等生化指标。

　　1.3 统计方法

　　计量资料以均数 ± 标准差(x ± s)表示，多组均数的比较服从正态分布的采用方差分析, 不服从正态分布的采用秩和检验;率的比较用χ2检验;用Spearman相关分析对颅内动脉粥样硬化严重程度和UAER进行相关性分析，以双侧P < 0.05为差别有统计学意义。全部资料数据均用SPSS 11.0 for Windows软件包进行统计处理。

　　2 结 果

　　2.1 合并高血压的脑梗死患者和高血压对照组一般资料及UAER比较

　　79例合并高血压病史的脑梗死患者与20例高血压对照者相比，年龄、性别构成和高血压病程等比较差异无统计学意义，测得UAER值明显高于对照组。

　　2.2 血管病变级别与UAER间的相关分析

　　79例合并高血压病史的脑梗死患者，按照上述MRA血管评定标准对血管狭窄程度进行分级，被评定为0级者14例、1级者16例、2级者26例、3级者23例(图1)。高血压对照组与各级别血管病变组组间平均年龄、性别构成、高血压病程、收缩压、舒张压和血脂比较差异无统计学意义(P < 0.05,表2)。经Spearman相关分析，颈内动脉粥样硬化程度和UAER正相关(r=0.618,P=0.015)。

　　2.3 不同水平UAER组，眼底动脉硬化情况

　　以20 ?滋g/min分界，将79例脑梗死患者分为高UAER组和低UAER组。根据Scheie氏分级标准对79例患者进行眼底动脉粥样硬化分级，正常、Ⅰ和Ⅱ为轻度病变，Ⅲ和Ⅳ级为重度病变。分组比较UAER < 20 ?滋g/min和UAER > 20 ?滋g/min两组的一般情况和眼底病变严重程度，结果显示UAER高于20 ?滋g/min组高血压病程时间长，重度眼底动脉硬化改变所占比例高。

　　3 讨 论

　　3.1 升高的UAER增加高血压患者脑梗死的发生风险

　　肾脏既是血压调节的器官，又是高血压损害的靶器官，在高血压肾脏损害早期，由于肾小球血管内皮细胞功能紊乱和肾小管功能受累，促使蛋白漏出增加和重吸收减少。研究发现当UAER > 20 ?滋g/min(出现微量蛋白尿)时，肾脏已经发生此种病理改变，因此认为微量蛋白尿是高血压早起肾损害的标志[2]，此后发现，合并微量蛋白尿的高血压患者心血管疾病的发生风险显著增加[3，4]。对脑梗死患者的调查研究显示[13]，MA也可增加脑卒中的发生风险。本研究通过对合并高血压的脑梗死患者进行UAER的检测发现，脑梗死组的UAER值高于高血压对照组，证实升高的UAER会增加高血压患者脑梗死的发生风险，与Beamer等[14]的研究结果相一致。此外，值得注意的是在本研究中发现部分脑梗死患者的UAER值并未达到微量蛋白尿的检测标准，因此推测低水平增高的尿蛋白排泄率对高血压患者脑梗死的发生可能同样具有重要的意义。在Klausen等[15]和Yuyun等[16]的研究中显示轻度升高的尿蛋白排泄率(> 4.8 ?滋g/min)，即使未达到微量蛋白尿阳性诊断标准也会显著增加脑卒中的发生风险，支持我们的观点，提示MA可增加脑卒中的发生风险的原因可能不能单纯用MA是高血压、糖尿病等缺血性脑卒中的危险因素的合并症来解释。

　　3.2 UAER与颅内动脉粥样硬化相关

　　有关MA和颈动脉、股动脉等颅外动脉粥样硬化之间关系的研究证实MA和颅外动脉粥样硬化相关[6,7]。Ravera等[17]的研究发现，出现亚临床脑损害的原发性高血压患者MA阳性率和颈动脉内膜厚度均增加，认为MA增加高血压患者脑梗塞发生风险是由MA和动脉粥样硬化性病变间的紧密联系所介导，但是该研究仅以颈外动脉为研究对象，并不能真正反映颅内动脉病变情况。

　　MRA作为一种无创性显示血管病变的技术，对血管病变的检出有较高的灵敏性和特异性,并能够相对准确地反映颅内动脉粥样硬化病变的严重程度。本研究通过MRA评价颅内动脉硬化严重程度，既保证了检测结果的准确性也有较高的临床应用价值。本研究证实合并高血压的脑梗死患者UAER测得值与颅内动脉粥样硬化严重程度呈正相关关系，提示同颈内动脉等外周动脉一样，颅内动脉粥样硬化严重程度和UAER同样相关。此外，我们引入了眼底动脉改变这一指标，因眼动脉直接起源于颈内动脉段，因此是反映颅内病变的窗口，具有更加直观的特点。我们的研究发现在UAER升高的患者中，眼底动脉硬化发生重度改变的比例明显高于UAER相对较低的患者，进一步证实UAER和颅内动脉硬化性变间的关系。

　　3.3 升高的UAER增加高血压患者脑梗死的发生风险与UAER和颅内动脉粥样硬化相关有关

　　我们的研究显示高血压患者中升高的UAER增加脑梗塞发生风险，分析其原因可能由UAER和颅内动脉粥样硬化相关所致。有关机制可能涉及升高的UAER是反映血管内皮细胞功能紊乱的指标，当肾血管内皮细胞功能失调导致肾小球蛋白漏出增加时，处于同样体内环境的外周动脉和颅内动脉内皮细胞也出现广泛的功能紊乱;内皮细胞功能的改变在动脉粥样硬化发生和发展过程中起到关键作用 [18]，由于内皮功能受损，导致对低密度脂蛋白等血液中各种致动脉粥样硬化危险因素的敏感性增加[19]，同时内皮细胞参与的一系列生理过程失调，促使各种致动脉粥样硬化发生途径的启动，加速动脉粥样硬化的发生和发展进程。在此种病理改变条件下更易形成粥样斑块，以及血管内抗凝系统和凝血系统失衡、血小板聚集和释放反应增强等，从而导致血栓形成和脑梗死发生。

　　但是，是否UAER的升高幅度可以作为反映内皮细胞的损害程度的指标还不能下结论。在本研究中并不是所有脑梗死患者的UAER检测值均达到了微量蛋白尿的诊断标准，病变级别较重的血管病变组仍有部分患者的UAER检测结果未达到MA诊断标准。一方面提示即使在规定正常范围内的尿蛋白排泄率的增加也可能对颅内动脉粥样硬化产生影响;另一方面也提示UAER和脑梗死之间可能存在更加复杂的关系。

　　本研究证实UAER增加原发性高血压患者脑梗死的发生风险，这种关联可能建立在微量蛋白尿和颅内动脉粥样硬化相关的基础上。至于增加的UAER是通过何种途径对动脉粥样硬化产生影响，除前面所述与血管内皮细胞功能紊乱有关外，可能还涉及遗传因素等更为复杂的机制。

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