血管性痴呆的研究进展

　　作者：杨长成综述,杨巧莲审校　　作者单位：包头医学院第一附属医院神经内科，内蒙古包头

　　【摘要】随着全球人口的老龄化，血管性痴呆的发病率逐年升高，但发病机制尚未明确，使临床的诊疗手段受到限制，本文主要对血管性痴呆发病的危险因素、病理类型、发病机制等方面进行综述。

　　【关键词】 血管性痴呆,危险因素,发病机制

　　血管性痴呆(VD)是指因脑血管疾病所致的智能及认知功能障碍的临床综合征。VD仅次于阿尔茨海默病(AD)，已经成为发达国家人口中致精神和躯体残疾的主要因素之一[1]。随着人口的老龄化，VD的发病率呈逐年上升的趋势， VD患者不仅生活质量下降，而且给家庭和社会带来了沉重的负担。VD是目前老年期痴呆中可预防和有希望治疗的痴呆之一，因此进一步来研究VD的相关因素及发病机制显得尤为重要和迫切。

　　1 危险因素

　　VD的危险因素，主要包括人口学特征、动脉粥样硬化、遗传、引起卒中的危险因素[2]。一般认为VD的危险因素与所有脑血管病的危险因素相同，包括高/低血压、糖尿病、心脏病、高脂血症、卒中等。

　　1.1 高/低血压 脑血流与病理学检查证明了高血压会引起脑血流改变和脑萎缩，造成局部脑组织缺血缺氧，致使神经元丢失而发生痴呆。低血压致长期低灌注，使脑长期缺血损害，全脑供血供氧不足，导致痴呆早发。

　　1.2 糖尿病 来自瑞典和加拿大的以人群为基础的大规模纵向研究显示，糖尿病可独立于其他血管病危险因素导致VD的发生，但与AD的发生无关[3]。糖尿病所致的大血管病变及腔隙性梗死与皮层下血管病引起缺血性病变，是皮质性痴呆、皮质下性痴呆发病的原因。

　　1.3 高脂血症 研究表明，载脂蛋白E(Apo E)可能与VD有关，VD患者的Apo E4增多情况与AD患者相似[4]。由于Apo E4可升高血浆中胆固醇水平而加速动脉硬化，从而使VD的危险性增高。低密度脂蛋白(LDL)增高和高密度脂蛋白(HDL)降低与VD的发生有关[5]。

　　1.4 小的脑血管病变 皮层下缺血性痴呆(SIVD)由小血管病变引起。这些小血管病变形成小动脉梗死和腔隙状态，或使髓质小动脉严重狭窄和灌注不足而形成白质广泛的不完全梗死[6]。SIVD导致认知功能损害具有相对同质的病理生理及临床特征，是VD的最常见亚型[7]。

　　1.5 年龄 VD患病率随年龄增加而增高[8]。大多数老年人均有不同程度的动脉硬化，动脉硬化又可致血管狭窄，促使脑组织处于低灌注状态，同时脑的自身调节、细胞的新陈代谢、血脑屏障及自主神经功能等方面的老化等，成为VD发病的独立因素之一。

　　1.6 教育水平 低教育水平是痴呆的一个独立危险因素[9] ，教育过程增加了脑血流量，同时，也增加了神经活动所需的氧和葡萄糖，降低了细胞对外毒素的敏感性，并减少糖皮质激素的不良反应，可有效地防止自由基等所致的神经细胞的损伤，从而对细胞起保护作用，降低了痴呆的发病率。

　　1.7 遗传因素 遗传基因与VD的关系尚在研究当中。与胆固醇代谢有关的基因，如载脂蛋白E(Apo E)基因和对氧磷酶1(PON1)基因，Apo E与血脂代谢关系密切，Apo E4可使血清总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)水平升高，加速动脉粥样硬化形成，促进VD的发生。Baum等[10]的研究证实，Apo E4等位基因会增高VD风险;PON1是与ApoA紧密结合并固定于高密度脂蛋白(HDL)颗粒上的一种抗氧化酶，可防止LDL氧化，降低血浆胆固醇水平。有研究显示，VD患者血清PON1活性显著降低，表明PON1可能是VD的潜在标志物[11]。还有血管紧张素转换酶(ACE)基因、内皮型一氧化氮合酶(eNOS)基因、纤维蛋白原(Fg)基因、亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因等相关性基因与VD的发病有一定的关系。

　　2 病理类型

　　国内著名学者田金洲[12]在其《血管性痴呆》的论著中将其分为6型：(1)多发性梗死性痴呆(MID);(2)单发性梗死性痴呆;(3)小血管疾病引起的痴呆;(4)低灌注性痴呆;(5)出血性痴呆;(6)其他机制引起的痴呆。近年来，有些学者提出了血管性认知障碍(VCI)的概念，并且把VD的分型化为VCI的一种。

　　3 发病机制

　　到目前为止，VD的发病机制尚不明确，随着医学科学的发展，人们开始对VD的发病机制有了更多的认识，尤其是基因技术的进步，逐渐从神经生化、分子免疫、遗传基因等可能方面更加深入地认识VD的发病机制。

　　3.1 神经生化机制

　　3.1.1 神经递质的变化 在脑缺血中胆碱能结构容易受损，例如前脑基底部胆碱能核团由于高血压导致的穿通动脉损伤而受累。海马CA1区神经元对缺血性损伤易感，在不合并AD的血管性痴呆中海马萎缩很常见[13]。这些部位的损伤可导致皮质、海马及大细胞基底核细胞萎缩，胆碱能传导通路受损，从而引起胆碱能缺陷和学习记忆功能障碍[14]。在啮齿动物模型中(如自发性高血压卒中倾向大鼠)新皮层、海马和脑脊液中包括乙酰胆碱在内的胆碱能标记物显著减少。可见，血管性痴呆的记忆功能障碍与中枢胆碱能递质的变化有着一定的联系。

　　3.1.2 兴奋性氨基酸(EAA)的毒性作用 中枢神经递质EAA，突触后膜受体可分为NMDA受体和非NMDA受体，NMDA受体调节Ca2+内流，非NMDA受体调节Na+及Cl-内流。脑缺血后， ATP水平迅速下降，导致谷氨酸逆向转运增强，含量急剧升高，脑细胞内因过量的谷氨酸受体激活，继发钙超载、导致大量氧自由基的产生、使线粒体和DNA损伤，引起细胞肿胀、神经元死亡。

　　3.2 细胞和分子机制

　　3.2.1 基质金属蛋白酶(MMPs) MMPs是一组锌/钙依赖的蛋白酶家族，主要由白细胞及巨噬细胞合成，是细胞外基质重建及修复的最主要酶类，参与多种生理及病理过程。在中枢神经系统中，MMPs由星形胶质细胞、小胶质细胞及神经元合成分泌。MMPs可能会导致细胞外基质破坏，神经功能损伤和死亡。在MMPs家族中的MMP-3参与细胞外基质代谢、血管壁的合成及降解，在VD患者中发现MMP-3水平增高。Andrea等[15]人研究MMP基因多态性与AD和VD的关系，研究发现，MMP-1 2G2G，MMP-1 1G2G，MMP-3 5A5A，MMP-9 TT基因型与VD有显著且独立相关性。

　　3.2.2 一氧化氮(NO) NO在中枢神经系统中起信使和递质样作用，调节脑血流，对神经元具有保护作用，但是，脑内NO的过量释放对其周围神经元又有毒性作用。脑缺血的各个阶段， NO产生均有增加，其可能机制是激活了细胞内局部nNOS，产生过多NO与过氧化物反应生成过硝酸盐，造成蛋白质、核酸、脂质膜损伤，从而具有神经毒性。

　　3.3 炎症反应 炎症反应在急性脑缺血后继发性神经损伤中起主要作用，炎性细胞及血管内皮细胞产生多种细胞因子，如IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α等，并且引起连锁反应，同时与再灌注损伤有关。脑缺血和再灌注时，内皮细胞、神经元等在局部被激活，通过释放两种关键的炎性因子TNF-α和IL-1β触发炎症反应。Wada-Isoe等[16]的研究认为，脑脊液(CSF)IL-6可能是VD的生物学标志物。

　　3.4 遗传机制 遗传因素起着重要的作用[17]。目前研究发现，Apo E、notch3、Cystatin C基因、芳香硫酸酯酶假性缺陷(ASA-PD)基因、ICAM-1中的K469E基因及pon2等基因自身的突变以及与其他因素相互协同作用，可能是VD发生的分子机制。其中，在目前研究最多的是Apo E基因，Apo E遗传基因具有多态性：ε2、ε3、ε4三种主要的等位基因分别编码E2、E3、E4三种异构体。Deborah等[18]检测高龄老年人Apo E基因与痴呆或VD的关系时发现，Apo E4多见于AD(22%)、VD(26%)，而少见于无痴呆组(7%)，且E4/E4和E4/E3型较E3/E3型血浆胆固醇水平要高。VD患者的Apo E4增多情况与AD患者相似，且由于Apo E4可升高血浆中胆固醇水平而加速动脉硬化，因此Apo E4是VD的一个潜在的致病基因[19]。

　　VD是目前惟一可预防的痴呆类型疾病，而关键措施为控制引起VD的危险因素。然而，还有很多的危险因素仍未明确，VD的确切的病因和发病机制仍在研究当中。近年来，在VD发生的分子机制的研究取得了重要的进展，提出了一些新的观念，为VD的研究提供了更广阔的思路。

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