颈动脉内中膜厚度与血清白介素6、 白介素18水平的关系

　　作者：吕翠　　作者单位：青岛大学医学院附属烟台毓璜顶医院神经内科

　　【摘要】 目的 探讨颈动脉内中膜厚度(IMT)与血清细胞因子白介素 (IL)6、IL18水平的关系。 方法选择40例短暂性脑缺血发作(TIA)患者(TIA组)、64例急性脑梗死(ACI)患者(ACI组)和30名健康对照者(正常对照组)，分别测量其颈动脉IMT值，并分为IMT<1.0 mm亚组和IMT≥1.0 mm亚组。利用液相平衡竞争放射免疫分析法(RIA)和酶联免疫吸附法(ELISA)分别测定3组的血清IL6和IL18水平，并对IMT与IL6、IL18的关系进行分析。 结果 TIA组和ACI组所有IMT≥1.0 mm患者血清IL6、IL18含量[TIA组分别为(141.61±27.86)pg/ml和(212.42±51.88)pg/ml;ACI组分别为(157.94±27.98)pg/ml和(224.99±59.56)pg/ml]比正常对照组[(101.41±35.56)pg/ml和165.87±29.89)pg/ml]升高(P<0.05～0.01); TIA组、ACI组IMT≥1.0 mm亚组患者血清IL6、IL18含量和IMT<1.0 mm亚组[TIA组分别为(141.61±27.86, 212.42±51.88)pg/ml和(108.48±35.56,170.98±29.83)pg/ml;ACI组分别为(157.94±27.98,224.99±59.56) pg/ml和(129.56±35.56，195.07±29.86)pg/ml]二者有显著差异(均P<0.05)。TIA组、ACI组IMT≥1.0 mm亚组患者IMT与血清IL18含量呈正相关(r=0.549，P<0.01)，与血清IL6含量无相关性((r=0.304，P=0.057)。 结论 TIA组、ACI组IMT增厚的患者血清IL6、IL18的水平升高;IMT的增厚与血清IL18含量呈正相关。推测IL6、 IL18可能参与了动脉硬化的形成过程。

　　【关键词】 颈动脉,动脉粥样硬化,内中膜厚度 白介素 白介素18

　　Abstract：Objective To investigate the relationship between carotid artery carotid artery intramedia thickness (IMT) and the serum levels of interleukin (IL)6 and IL18. Methods Forty transient ischemia attack (TIA) patients, sixtyfour acute cerebral infarct (ACI) patients and thirty healthy volunteers as control were chosen to measure carotid artery IMT values by color Doppler ultrasound. The study groups were divided into two subgroups according to IMT ≥ or <1.0 mm. Serum IL6, IL18 levels were detected in all patients and volunteers by liquid phase equilibrium competition radioimmunoassay(RIA)and enzyme linked immunosorbent assay (ELISA) respectively. The relationship was analyzed between IMT and IL6, IL18.Results IL6 and IL18 levels of TIA group [(141.61±27.86, 212.42±51.88) pg/ml] and ACI group [(157.94±27.98,224.99±59.56) pg/ml] with IMT ≥1.0 mm were higher than those of normal control group [( 101.41±35.56, 165.87±29.89) pg/ml](P<0.05～0.01). IL6 and IL18 levels between IMT≥1.0 mm and IMT<1.0mm in TIA subgroup [(141.61±27.86, 212.42±51.88) pg/ml] and [(108.48±35.56,170.98±29.83) pg/ml],ACI subgroup [(157.94±27.98,224.99±59.56) pg/ml] and [(129.56±35.56,195.07±29.86 pg/ml] both had significant difference(all P<0.05).The levels of serum IL18 levels were positively correlated with IMT≥1.0 mm values in TIA and ACI sub group(r=0.549,P<0.01),there was no correlation between IL6 levels and IMT values(r=0.304,P=0.057). Conclusions The levels of serum IL6, IL18 are increased in TIA and ACI patients. Serum IL18 level is positively correlated with carotid artery IMT. IL6 and IL18 may involve in the development of atherosclerosis.

　　Key words：carotid artery; artherosclerosis; intramedia thickness; interleukin6; interleukin18

　　脑血管病(CVD)主要的发病基础是动脉粥样硬化(AS)，颈动脉是最易累及的大血管之一，颈动脉内中膜厚度(IMT)是诊断AS的早期指征[1]。曾有研究[2]认为，AS是特异性淋巴细胞聚集尤其是巨噬细胞和T淋巴细胞的炎症过程，白介素(IL)6、IL18参与多种体液及细胞免疫作用，与AS关系密切。为此，本研究以短暂性脑缺血发作(TIA)和急性脑梗死(ACI)患者为研究对象，探讨其IMT与血清IL6、IL18水平的关系,以期通过合理的干预治疗，来延缓AS的发生和发展。

　　1 对象与方法

　　1.1 对象 (1)TIA组:40例，男22例，女18例;年龄42～76岁，平均(59.5±10.6) 岁;病程2.5 h～3个月，平均(7.4±1.2)d。(2)ACI组:64例，男33例，女31例;年龄40～79岁，平均(63.4±11.3)岁;病程1 h～7 d，平均(2.8±0.6)d。TIA及ACI患者的诊断均符合全国第四届脑血管病学术会议修订的标准，且均经CT或MRI证实,排除脑出血及其他颅内病变、缺血性心脏病、闭塞性动脉血管病变、急性炎症性疾病、免疫性疾病或恶性肿瘤，以及颈动脉闭塞、行颈动脉内膜切除术(CEA)的患者。所有患者均未接受放射性治疗和体内同位素诊断。(3)正常对照组：30名，为我院同期体检者，男17人，女13人;年龄39～74岁，平均(58.8±8.7)岁。排除IMT增厚、血糖、血脂及血压升高者。各组间性别、年龄差异无统计学意义，均具可比性。

　　1.2 方法

　　1.2.1 常规检测各组的体质量指数(BMI)、血压、空腹血糖(FBG)及血脂。

　　1.2.2 颈动脉IMT超声测量 应用美国ALT HDL3500型超声诊断仪，7.0～10.0 MHz线阵探头来测量颈总动脉IMT，检查由1名高年资血管超声专业医师完成。颈动脉IMT正常值：<1.0 mm，若≥1.0 mm为增厚，提示有AS或斑块形成。根据IMT值将患者分为IMT<1.0 mm亚组和IMT≥1.0 mm亚组。

　　1.2.3 细胞因子的测定 IL6测定采用液相平衡竞争放射免疫分析法测定,放免药盒购于天津九鼎医学生物工程有限公司，严格按照说明书进行操作。数据测量采用中国科大中佳公司生产的自动放免仪完成，测量时间30 s。结果计算采用数学模型四参数Logistic法，正常参考值：30.82～131.74 pg/ml。IL18测定采用双抗体夹心ABCELISA 法，试剂盒购自上海西唐科技有限公司，酶标仪BIORAD Model 550，严格按试验说明检测。所有OD值都应减除空白值后再行计算，以标准品1000、500、250、125、62、31、15.6、0 pg/ml之OD值在半对数纸上作图，画出标准曲线，根据样品OD值在该曲线图上查出相应IL18含量。

　　1.2.4 统计学方法 采用SPSS 11.5软件包进行统计学分析,计量资料以均数±标准差(±s)表示,计数资料以百分比表示，计量资料两样本均数比较采用成组t检验，成组设计的多个样本均数的比较采用单因素方差分析;相关性检验采用Pearson相关分析法进行。

　　2 结 果

　　2.1 TIA组、ACI组、正常对照组基本资料比较。TIA组、ACI组患者FBG、胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)及收缩压(SBP)、舒张压(DBP)比正常对照组升高，差异有统计学意义(均P<0.05);年龄、性别构成比、BMI及高密度脂蛋白(HDL)和正常对照组相比差异无统计学意义，TIA组与ACI组患者间年龄、性别构成比、BMI、FBG、TC、TG、HDL、LDL及SBP、DBP比较差异无统计学意义(均P﹥0.05)。

　　2.2 颈动脉超声测量结果 TIA组中IMT<1.0 mm者8例，IMT≥1.0 mm者32例;ACI组中IMT<1.0 mm者10例，IMT≥1.0 mm者54例。

　　2.3 TIA组、ACI组及IMT不同亚组患者与正常对照组血清IL6、 IL18含量的比较 见表2。TIA组、ACI组IMT≥1.0 mm亚组血清IL6、IL18含量比正常对照组升高，差异有统计学意义(P<0.05～0.01);TIA组、ACI组IMT≥1.0 mm亚组血清IL6、IL18含量比IMT<1.0 mm亚组的含量高，差异有统计学意义(均P<0.05)。ACI组IMT<1.0 mm亚组患者血清IL6、IL18含量比正常对照组升高，差异有统计学意义(均P<0.05)。TIA组IMT<1.0 mm亚组患者血清IL6、IL18含量与正常对照组差异无统计学意义(均P﹥0.05)。

　　2.4 TIA组、ACI组IMT与血清IL6、 IL18含量的相关性 经Pearson相关分析，TIA组、ACI组中，IMT≥1.0 mm亚组IMT与血清IL18含量呈正相关(r=0.549，P<0.01)，与IL6含量无相关(r=0.304，P>0.05);TIA组、ACI组IMT<1.0 mm亚组IMT与血清IL6、IL18含量无相关(r=0.240，r=0.172，均P﹥0.05)。

　　3 讨 论

　　IL6 最初被描述为一种淋巴刺激因子并表现为炎症效应的增强，IL6可能是除IL1外被研究最广泛的促AS谱系的细胞因子，其中的因果关系通过在各种有AS倾向的鼠类模型中重组IL6引起早期AS的加剧得以确定[3]。本研究发现ACI患者血清IL6含量比正常对照组明显升高，ACI组IMT<1.0 mm亚组患者血清IL6含量比正常对照组升高(均P<0.05)，而且还发现，除ACI本身对血清IL6的含量有影响外，IMT增厚对血清IL6含量也有影响，这与国外学者的研究结果类似[4，5]。本研究通过对TIA组、ACI组颈动脉IMT≥1.0 mm者IMT与IL6水平进行相关分析，发现二者无相关性(r=0.304，P>0.05)，这或许可以从所观察到的其抗炎特性及抑制A类巨噬细胞清除剂受体表达的抑制得到部分解释。

　　近来研究[6]发现IL18作为一种促炎症反应因子与AS关系密切。IL18主要由活化的巨噬细胞生成，而在无病变的动脉组织由于缺乏巨噬细胞而不包含IL18。颈动脉IMT增厚是AS的早期指征， 动物实验、人类流行病学研究及临床试验均证实了IL18的促AS形成的作用。IL18作为重要的促炎细胞因子，在AS的发生、发展以及粥样斑块的破裂过程中都有重要作用。IL18可以直接控制斑块内单核细胞聚集和细胞死亡，这是斑块破裂和血栓形成的决定因素，从而提示IL18可能在斑块失稳定性及急性缺血性卒中的发生中具有重要作用[7]。本研究发现TIA组、ACI组IMT≥1.0 mm亚组血清IL18含量比正常对照组明显升高，差异有统计学意义(均P<0.01)，且TIA组、ACI组IMT≥1.0 mm亚组血清IL18含量比IMT<1.0 mm亚组高，说明除ACI本身对血清IL18的含量有影响外，IMT增厚对血清IL18含量的影响尤其明显，即血清IL18水平的升高可能促进IMT的增厚,这与文献相符[1，7，8]。

　　国内有学者[9]采用免疫组化方法分析IL18在兔AS性斑块处的表达和定位，发现IL18的表达量随斑块进展而增加。本研究发现，TIA组、ACI组IMT<1.0 mm亚组IMT与血清IL18含量无相关性(r=0.172，P﹥0.05)，TIA组、ACI组IMT≥1.0 mm亚组IMT与IL18含量呈正相关(r=0.549，P<0.01)，亦证实了这一点。

　　总之，TIA、ACI患者的IMT明显增厚，血清IL6、IL18的水平明显升高，IMT的增厚与血清IL18含量呈正相关，与血清IL6含量无相关性。提示IL6、 IL18可能参与了AS的形成过程。

　　【参考文献】

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　　[2]Ross R. Atherosclerosis——an inflammatory disease [J]. N Engl J Med，1999，340：115.

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　　[8]Yamagami H, Kitagawa K, Hoshi T, et al. Associations of Serum IL18 Levels With Carotid IntimaMedia Thickness [J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2005，25: 1458.

　　[9]谢江娇，程翔，廖玉华，等.兔动脉粥样硬化斑块内IL18表达的动态变化[J].中国分子心脏病学杂志，2005，5：773.