雌激素与创面愈合

    作者：程 飚 ，付小兵，盛志勇     （.广州军区总医院整形外科，广东广州 510010）

    摘要:  皮肤的愈合过程十分复杂，包括炎症细胞的聚集、基质沉积、再上皮化以及成熟瘢痕形成等过程。年龄常常影响着上皮愈合，其造成的急、慢性创面愈合难题加重了社会的负担。皮肤是雌激素作用的终末靶器官，它能够在很多方面与皮肤的功能相关，包括表皮、真皮、血管、毛囊和皮脂腺等。近年来的研究显示，老年男性或女性创面愈合局部应用雌激素能加速愈合过程。因此，雌激素在创面愈合中的作用十分重要。本文回顾了雌激素在创面愈合多个阶段―――炎症、增殖和塑形期的作用。但目前对雌激素在创面愈合中作用的系统研究仍然很少。进一步了解雌激素在创面愈合中的作用将有助于改善创面修复的能力。

    关键词: 创面;愈合;激素;皮肤

    Estrogen and wound healing

    CHENG Biao，FU Xiao-bing，SHENG Zhi-yong

    （Department of Plastic Surgery，Guangzhou General Hospital of Guangzhou Military Command，Guangzhou 510010，China）

    Abstract: Cutaneous wound healing is a complex process encompassing a number of overlapping events including inflammatory cell recruitment，matrix deposition，epithelialization and the formation of a mature scar.The effects of aging on the cutaneous wound healing process are profound，and the resulting acute and chronic wound morbidity imposes a sub-stantaial social and financial burden on health services.The skin appears to act as an end-organ target for estrogenic ac-tion.Estrogens clearly have an important function in many components of human skin including the epidermis，dermis，vas-culature，hair follicle and the sebaceuous gland etc.In recent years the effects of topical estrogen on cutaneous wound healing in healthy elderly men and women have been investigated.Hence，estrogen has significant roles in cutaneous wound healing.This review provides a survey of the literature that is available regarding the involvement and influence of estrogens on the various phases of cutaneous repair.inflammation，proliferation and remodelling.However，studies on es-trogen action in skin were limited.Further understanding of the complex interaction between estrogen and wound healing in the elderly is needed.Clinically our aim should be to restore the integrity and function ofwounded tissue as rapidly as pos-sible after injury and it is generally believed that a better understanding of the effects of estrogens on wound healing could lead to improved care of cutaneous wounds.

    Key words:wound;healing;estrogen;skin

    绝经后的妇女雌激素水平对身体的影响十分重要，但目前的研究多集中在心血管和骨骼等系统，有关皮肤变化的报道甚少。事实上，皮肤是一个激素敏感型的器官［1］ 。激素能防止绝经后妇女皮肤内胶原纤维数量的降低，局部或全身性应用雌激素能增加皮肤的胶原数量，维持皮肤的厚度。另外，雌激素还通过增加皮肤内的酸性黏多糖和透明质酸维持皮肤的水分，并保证角化层的屏障功能。绝经期妇女如果接受激素替代性治疗，皮脂的水平明显增加，创面愈合的能力远远超过对照组。皮肤皱纹的形成也与雌激素相关，可能是雌激素对弹性纤维和胶原纤维的联合作用。雌激素通过调节细胞因子水平增强皮肤的愈合能力，局部应用雌激素不仅加强女性也加强男性患者创面的愈合能力［2］ 。Blankenhorn等［3］ 研究发现，雌性鼠的愈合速度较雄性鼠快，推测性别可能影响哺乳动物创面愈合过程。进一步研究显示，妇女伤口中的胶原多于男性，可能与性别间创面愈合的差异有关，但具体的机制尚不清楚［4］ 。雌激素在男性患者创面愈合中所起的重要作用，及以往有关雌、雄激素的研究均提示我们，雌激素与雄激素之间的比例可能在创面愈合中发挥重要作用。Ashcroft等［5］ 认为，雌激素可能通过对炎症反应、基质沉积、再上皮化和瘢痕成熟等环节对皮肤愈合产生影响。因此，雌激素的作用贯穿于创伤修复的各个阶段。

    1   雌激素与炎症反应

    创面愈合炎症阶段最明显的标志就是由血小板的凝集、凝血、血管通透性增加和淋巴细胞迁移到创区。淋巴细胞释放蛋白激酶，具有清除微生物、降解基质成分的功效。淋巴细胞的募集能力和蛋白水解能力因促炎因子（肿瘤坏死因子-α等）的释放而增强。在吞噬期间，雌激素能够增强中性粒细胞的活性，如果雌激素缺乏则会造成炎症细胞吞噬活性的减弱，增加感染的危险，造成伤口愈合障碍。皮肤损伤后，中性粒细胞来源的弹性蛋白酶水平升高，作为丝氨酸蛋白激酶，其降解结构和功能性的蛋白，包括蛋白多糖、胶原、纤连蛋白。雌激素调节炎症反应主要通过抑制中性粒细胞趋化性和嗜中性黏附分子的表达完成，从而阻碍了炎性细胞从血管向伤区迁移。巨噬细胞迁移抑制因子（macrophage migration inhibition factor，MIF）是一个重要的趋化因子，它通过单核细胞、T淋巴细胞、内皮细胞和角质形成细胞促炎性细胞因子产生。而雌激素下调MIF的表达，以调节局部的炎症反应，导致炎症减弱、基质沉积增加，加速创面愈合。总之，雌激素水平的减少影响单核细胞分化为成熟巨噬细胞的能力，在炎症阶段影响蛋白激酶和细胞因子表达的水平，将造成愈合障碍6］ 。创伤后24小时，在伤口边缘应用雌激素，无论男性还是女性老年患者其伤口愈合能力明显增强，推测可能与雌激素影响免疫反应和淋巴细胞的转运，直接抑制中性粒细胞的趋化性有关，说明雌激素依赖性的中性粒细胞募集能力被扰乱可能是发生的主要机制。另外，雌激素限制中性粒细胞表面L-选择素的表达，也限制了局部炎症性的反应［5］ 。随着年龄的增加，创面愈合能力的下降与局部和全身雌激素水平的降低有密切关系。不同年龄组，成纤维细胞和炎症细胞表面雌激素受体影响上皮的生理以及愈合过程，其中激素对免疫反应的影响可能是其重要因素。有研究显示，老年人伤口的愈合瘢痕形成减少、胶原沉积延迟、基质和基膜减少，基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases-2.9，MMP-2.9）的活性增强，均与中性粒细胞的浸润增加，单核细胞的流动延迟，转化生长因子（transforming growth factor，TGF-β）、表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）的表达减少有关［7］ 。雌激素并不直接增加伤口胶原和纤连蛋白含量，而是减少局部炎症细胞分泌蛋白激酶的水平。单核细胞和巨噬细胞产生蛋白激酶、发挥趋化作用和生长因子作用，共同干预创面愈合增殖阶段肉芽组织的形成。单核细胞和巨噬细胞的雌激素受体还与细胞的分化、激活状态有关。

    2   雌激素与组织增生

    上皮损伤后，为恢复机体的连续性和完整性，组织增殖能力加强，主要包括:上皮再生成、血管生成、肉芽产生以及伤口挛缩。研究发现，雌激素对角质形成细胞具有促有丝分裂的能力，可增加创面的再上皮化速率［8］ 。随着年龄的增长，角质形成细胞的增殖能力减弱、细胞因子表达减少、抑制细胞因子的反应性增加，这些因素均可导致上皮愈合的延迟，这可能与性激素水平降低有关［9，10］ 。最近的研究显示，未进行激素替代治疗（hormonal replacement therapy，HRT）的绝经后妇女其创面愈合时间大约较治疗组延迟7天。相反，进行HRT治疗的绝经妇女与未绝经妇女的创面愈合时间无显著差别 ［11］ 。除对上皮细胞的增殖和迁移作用外，雌激素还可通过间充质细胞直接影响基质的沉积。以往研究证实，雌激素介导成纤维细胞浸润后的胶原沉积，其结果可能是增加、减少或无效等3种情况12-14］ 。这种巨大差异的原因可能是伤口模型的不同，或者是激素用量、用法的变化，且雌激素水平缺乏的耐受状况也将导致伤口愈合的显著改变。伤口挛缩障碍 常常发生在损伤后4个月，而基质的减少往往出现在伤后1个月 ［15］ 。Hu等［16］ 研究认为，雌二醇调节巨噬细胞合成白介素-1。该因子通过刺激透明质酸合成和胶原沉积来影响肉芽组织的形成。另外，雌激素调节单核细胞和巨噬细胞表达血小板源性生长因子受体［17］ 。PDGF对成纤维细胞促有丝分裂和趋化性起作用，能刺激血管的形成、并通过成纤维细胞增强伤口的挛缩［18］ 。另一个促胶原基质产生的生长因子是TGF-β，它能诱导细胞外基质的合成，并抑制其降解，刺激肉芽组织的形成和胶原的沉积［19，20］ 。离体情况下，雌激素能够刺激真皮成纤维细胞分泌TGF-β1，而且在伤口周围增加TGF-β1的表达。因此，雌激素加速创面愈合的机制包括调节细胞因子对基质生成的影响，以及对伤口挛缩、血管形成的影响等多方面。 离体和在体情况下，内皮细胞的功能和血管的形成受年龄等因素的影响。雌激素对内皮细胞的作用直接影响血管的形成。Morales等［21］ 研究发现，离体情况下，17β-雌二醇能通过层黏连蛋白、Ⅰ.Ⅳ型胶原、纤连蛋白影响人血管内皮细胞的黏附。在单层上皮融合的创伤模型中，雌二醇处理的细胞迁移速度是对照组的3倍，同时在基底膜形成后，它能促进血管内皮细胞形成血管芽状结构［22］ 。但在体动物的研究发现，雌二醇并不直接刺激血管生成，甚至有时使血管的数量降低［23］ 。这同样可能因模型使用以及给药途径的差异所造成。目前雌激素影响创面愈合过程中血管形成的机制尚不清楚。进一步的研究应着重从正常修复与异常修复间、不同年龄组新生血管的差异等方面进行。

    3   雌激素与组织改建

    在新生的表皮下面，肉芽组织由丰富的纤维支架、成纤维细胞、新生血管和大量的Ⅰ.Ⅲ型胶原组成。新合成的细胞外基质最终替代受伤的组织，并形成瘢痕样组织，年龄因素与成纤维细胞的增殖能力及DNA的合成有密切的关系。创伤愈合的塑形阶段，纤连蛋白逐渐被Ⅰ型胶原束所替代形成成熟的瘢痕。在体研究显示，老龄患者纤连蛋白和胶原减少，炎症细胞源性的弹性蛋白、MMP-2和MMP-9水平升高。因此，在塑形阶段，雌激素通过成纤维细胞调节蛋白激酶的产生，影响胶原的降解。Sato等 ［24］ 研究发现，在培养的鼠成纤维细胞中，17β-雌二醇能降低前胶原酶和凝胶酶前体的产生，但增加成纤维细胞金属蛋白酶组织抑制剂（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）的水平。在体的研究也发现，局部应用雌激素能明显增加老年患者伤后7～80天胶原沉积的数量。绝经妇女如果从未接受HRT的治疗，在伤后7～84天基质胶原减少，相反，治疗组的绝经妇女则在伤后3个月仍与未绝经妇女相类似。最近有报道显示，卵巢切除术后，胶原合成及胶原沉积均减少。似乎暗示我们，雌激素在基质降解与合成的平衡中起作用 ［25］ 。另外，TGF-β1的水平增加可能也是雌激素影响瘢痕形成的重要因素 ［26］ 。有研究显示，缺乏雌激素或加入他莫昔芬可以改善瘢痕的品质。考虑雌激素可能通过增加酸性黏多糖和透明质酸维持皮肤的特性，但雌激素影响瘢痕形成的真正机制尚未弄清楚。雌激素刺激无毛角质形成细胞的增殖并增加角质细胞生长因子的表达;同时，雌激素能够刺激真、表皮增殖反应［27］ 。雌激素能影响弹力纤维和胶原，通过调节细胞因子水平加速上皮的愈合 ［28］ 。 毛囊在创伤愈合中扮演重要角色。有报道认为，毛囊上皮和间质细胞有助于上皮连接和肉芽组织的产生。而缺乏激素产物的无毛鼠的毛囊失结构，并失去真皮的乳头状结构 ［29］ 。皮肤的毛囊-皮脂腺（pilosebaceous）单位的组成包括皮脂腺和毛囊，能从胆固醇合成雄激素，或者局部转化循环中的较弱雄激素成为有潜能激素。皮肤雄激素的代谢物驻留在角质形成细胞和脂质细胞、皮脂腺、毛囊外根鞘细胞［30］ ，它们是否参与创面的愈合有待进一步的研究。通过雌激素对创面愈合各阶段影响作用的文献回顾，虽然某些结论并非完全一致，但可以肯定雌激素确实影响着创伤愈合的结局。随着老龄化人口的增加，重视该类人群的生活质量已成为一项重点课题。证实雌激素受体在创面愈合中的生理作用，特别是找到其下游靶蛋白和靶基因，弄清信号通路所级联的反应，真正了解其在创伤愈合中充当的角色对创伤愈合机制的阐明有着极其重要的意义，同时对提高老年患者创伤愈合能力也有深刻的影响。

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