缺血性脑卒中的中西药脑保护治疗概况

　　作者：李伟鸿,李康增　　作者单位：1.福建中医学院，福建福州 350108;2.福建省宁德市闽东医院神经内科，福建宁德 355000

　　【关键词】 缺血性,脑卒中,脑梗死,中西医,脑保护,神经保护

　　缺血性脑卒中是常见的脑血管疾病，发病率、致残率高，其对脑组织损伤机制复杂，脑缺血后引起一系列的病理生理变化。治疗目的是防止脑梗死形成或缩小梗死面积，恢复脑供血，促进梗死灶周边血液循环，改善脑组织代谢。目前国内外学者愈来愈重视缺血性脑卒中的脑保护剂研究，本文就中西药在缺血性脑卒中脑保护治疗方面的研究现状综述如下。

　　一、西药的脑保护治疗

　　1.钙通道拮抗剂

　　Ca2+大量内流是触发神经元死亡的关键，而Ca2+通道拮抗剂是第一个被用于急性缺血性脑卒中研究的神经保护剂。尼莫地平是临床上最常用的Ca2+通道阻滞剂，可通过血脑屏障，抑制Ca2+跨膜向神经元内流动和细胞内Ca2+释放，防止Ca2+超载，防止蛋白降解酶激活，减轻缺血后神经元骨架破坏，从而起神经保护作用。此类药物包括达罗地平、尼卡地平、伊拉地平、氟桂利嗪等。

　　2.兴奋性氨基酸(EAA)受体拮抗剂

　　研究证实，在缺血的脑组织中，有大量EAA的释放，EAA对缺血脑组织有兴奋毒性，是脑缺血病理改变的主要环节，由突触后受体调节。应用EAA受体拮抗剂可抑制神经元对EAA过度释放的激活反应，通过阻断Ca2+进入神经元的受体或离子通道起脑保护作用。它包括：①N甲基D天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂[1]：如MK801、cerestat、右美沙芬、地佐西平等;②α氨基3羟基5甲基4异氧吡咯丙酸(AMPA)受体拮抗剂[2]，其毒性较NMDA受体拮抗剂大，其原型NBQX已经被停用，其他如托吡酯、拉莫三嗪、lubeluzone也都属于此类药物。

　　3.自由基清除剂及抗氧化剂

　　缺血缺氧导致脑组织发生一系列还原反应，其中脂质产生的氧自由基是再灌注脑损害的重要因素。①维生素C、E：为已知有效的抗氧化剂，在临床上有很多用途，但因为吸收以及作用相对缓慢，使其在治疗脑血管病方面的作用有限，目前常用烟酸维生素E合剂。②胞二磷胆碱：是磷脂酰胆碱的前体，参与降低自由基形成的游离脂肪酸水平，达到脑保护作用，目前正期待FDA的评价。③糖皮质激素受体阻断剂：RU38486，为Caspase3抑制剂，通过动物实验证实可下调Caspase3基因表达和减少细胞凋亡，具有减轻脑缺血后细胞凋亡的作用[3]。④依达拉奉：是最近临床研究的热门药物，是一种自由基捕获剂，能抑制黄嘌呤氧化酶、次黄嘌呤氧化酶活性，刺激前列环素生成，减少炎症介质白三烯，降低脑自由基浓度，缩小缺血半暗带发展或梗死的面积，并抑制迟发性神经元的死亡。

　　4.一氧化氮合酶(NOS)抑制剂

　　在脑缺血早期，NOS被激活，大量神经元和内皮细胞来源的NO产生，直至NOS失活，在再灌注期，NOS被再次激活，造成脑组织再损伤。Bemeur等[4]在大鼠大脑中动脉闭塞前予特异性诱导型NOS(nNOS)抑制剂7硝基吲唑(7NI)处理，缺血3 h的脑梗死体积明显减少。氨基胍(AG)是近年研究较多的诱导型NOS(iNOS)抑制剂，在体外抑制星形胶质细胞，在体内对脑缺血有保护作用[5]。其具有高度选择性，高效低毒的iNOS抑制剂为缺血性脑损伤的治疗提供了新思路，但目前对AG的研究尚处于基础实验阶段。此外BN80933也是一种选择性nNOS抑制剂及抗氧化剂，经动物实验表明，可显著减少缺血脑梗死体积，改善神经功能评分，并可减少脑实质中嗜中性粒细胞的浸润。

　　5.神经节苷脂和神经生长因子

　　神经节苷脂主要直接作用于保持神经细胞膜质结构的稳定，促进神经再生;神经生长因子主要是抑制神经细胞的程序性细胞死亡，并能增加氧化氢酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽、过氧化酶等自由基清除剂的活性，减轻神经细胞的损伤。李建军等[6]实验证实神经节苷脂能明显减小大鼠脑缺血的梗死面积，减轻脑缺血再灌注后神经功能缺损程度，显著减轻缺血区神经元损害，具有显著的脑保护作用。

　　6.其他

　　腺苷可抑制EAA释放，抑制内流，降低磷脂酶活性，改变神经元能量代谢，提高γ氨基丁酸(GABA)水平与腺苷受体结合，调节脑血流和抑制炎症反应，马来酸桂哌齐特作为腺苷转运和代谢抑制剂已经在临床广泛使用。雌激素能降低脑缺血时谷氨酸、天冬氨酸的含量，拮抗NMDA受体激活，阻滞Ca2+离子内流，干扰脑缺血再灌注损伤中EAA代谢而发挥脑保护作用[7]。果糖二磷酸钠是细胞代谢复活剂，可维持细胞正常极化状态，增加无氧代谢时三磷酸腺苷(ATP)含量，通过提供离子泵能量，阻止Ca2+内流，有与超氧化物歧化酶(SOD)相似的抗氧化作用，防止脑细胞脂质过氧化损伤而改善脑功能。此外还有白细胞黏附抑制剂(如抗ICAM抗体，Hu23F2G)，阿片样物质拮抗剂(纳洛酮，纳美芬)，5羟色胺激动剂，钠通道阻滞剂(苯妥英钠)等等，均经过实验或临床证实通过不同的机制抑制神经元的损伤病理生理过程，起到保护缺血的神经细胞组织的作用。

　　二、中药在脑保护中的作用

　　1.单味中药抗氧自由基的作用

　　中药在脑保护的作用越来越引起人们的重视，近来动物实验研究发现，单味的人参、西洋参、党参、山药、甘草、丹参、白术、川芎嗪、黄芪、灵芝、肉苁蓉、草苁蓉、胡桃肉、蛤蚧、锁阳、蛇床子、绞股蓝等中药都能极好的清除自由基，降低大鼠红细胞脂质过氧化物含量，提高细胞超氧化物歧化酶(SOD)活性[8]。当归、何首乌、天门冬、枸杞子等能显著抑制年老小鼠血、脑、心脏脂质过氧化物(LPO)生成，提高SOD活性。例如：黄芪提取物对大鼠局灶性脑缺血再灌注后引起的脑组织及其线粒体中SOD活性的降低有明显的抑制作用，能减少大鼠脑组织乳酸含量的增加，并可明显提高脑组织线粒体组分中Na+2K+ATP酶、Ca2+Mg2+ATP酶活性，改善脑组织神经元在脑缺血再灌注后的结构破坏[9]。从三七中提取的三七总皂苷被认为具有活血化瘀、通脉活络、抑制血小板聚集、改善微循环、降低血黏度的功效，使用三七皂苷后可有效降低大鼠脑缺血再灌注时脑梗死体积，明显减轻脑缺血区血脑屏障破坏的程度[10]。银杏叶提取物可直接发挥抗氧化作用，可清除由于缺血组织所产生过量的自由基，抑制脂质过氧化反应，兼有SOD作用，能分解超氧阴离子，并具有稳定细胞膜的作用。葛根素具有扩张脑血管，改善微循环，降低血液黏滞度，以及抗氧化、抗氧自由基[11]、抗神经细胞凋亡作用，经多重途径起到脑保护作用。生姜水提取物能显著升高全脑缺血再灌注模型小鼠脑组织的Na+K+ATP酶、Ca2+ATP酶和SOD活性，对脑缺血再灌注脑组织损伤有保护作用[12]。

　　2.中药方剂抗氧自由基的作用

　　参附注射液可降低脑缺血再灌注大鼠的NOS活性和NO含量，从而对大鼠脑缺血再灌注产生保护作用[13]。参麦注射液由人参和麦冬提取而成，具有防止缺血性脑损害组织细胞的乳酸脱氢酶(LDH)释放，降低脑损害组织的Ca2+含量和提高Zn2+含量的作用;可保护脑细胞的完整性。保护脑缺血再灌注损伤，可明显提高脑缺血再灌注时红细胞免疫功能，增加红细胞SOD含量，降低血浆自由基水平,从而减轻脑组织病理损害[14]。华佗再造丸对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤后缺血半暗带的神经元及胶质细胞具有显著的保护作用，是一种有效的神经保护剂，能使脑梗死体积明显缩小[15]。醒脑静注射液由黄连、黄芩、麝香、冰片和郁金组成，具有清热解毒、醒脑止痉的作用;黄连通过NO途径改善缺血性卒中患者的血管内皮功能;黄芩可抑制血管运动中枢和直接扩张外周血管，抑制磷酸二酯酶活性，麝香、冰片增强神经中枢对缺氧的耐受能力;栀子的有效成分熊果酸具有中枢镇静作用，并能加强延髓交感中枢紧张度，对维持血压起重要作用;应用醒脑静注射液治疗能有效地改变急性脑梗死患者血浆内皮素(ET)与NO的含量[16]。

　　中西医药在脑保护方面已进行了大量的临床及基础实验研究，由于缺血性脑损害是一个多因素、多机制、多环节的级联反应，不能期望单一种药物或疗法就能逆转全过程。因此要想解决这种问题，就可以联合应用不同作用机制的神经保护剂，既可以减少药物的有效剂量，减少毒副作用，又可以增强保护效果。临床上中药脑保护制剂已应用于治疗缺血性脑卒中，但对这些药在缺血性卒中的具体作用靶点、最佳干预时间以及发挥作用的主要成份并不完全了解，因而难于取得很确切的疗效，这也是今后临床实验继续研究的重点。

　　【参考文献】

　　[1]Nargi-Aizenman JL，Havert MB，Zhang M，et al.Glutamate receptor antagonists protect from virus-induced neural degeneration[J].Ann Neurol，2004，55：541-549.

　　[2]Stys PK.White matter injury mechanisms[J].Curr Mol Med，2004，4：113-130.

　　[3]冯涛，王拥军，朱克.糖皮质激素受体阻断剂抑制成年雄性大鼠持续性局灶脑缺血后Caspase3基因表达[J].卒中与神经疾病杂志，2004，11：208-212.

　　[4]Bemeur C，Ste-Marie L，Desjardins P，et al.Expression of superoxide dismutase in hyperlycemia focal cerebral ischemia in the rat[J].Neurnohem lnt，2004：1167-l174.

　　[5] Danielisova V，Nemethova M，Burda J.The protective effect of aminoguanidineon cerebral ischemic damage in the rat brain[J].Physiol Res，2004，53：533-540.

　　[6]李建军，孙琦，曹辉，等.神经节苷脂对大鼠脑缺血再灌注损伤的脑保护作用[J].临床神经病学杂志，2006，19：124-126.

　　[7]祝伟华，勾振堂，齐立伟，等.雌激素对大鼠脑缺血再灌注损伤脑皮质EAA含量的影响[J].中风与神经疾病杂志，2003，20：231-232.

　　[8]李宗信，李斌，黄小波,等.中药单味药及其有效成分抗氧自由基的动物实验及临床研究[J].河北中医药学报，2002，17：23-28.

　　[9]闵小芬，李卫平，王绍斌，等.黄芪提取物对局灶性脑缺血再灌注损伤的抗氧化及线粒体保护作用[J].中国药理学通报，2005，21：216-219.

　　[10]王根发，王文安，周永炜，等.三七皂苷对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用[J].中国临床康复，2002，6：1268.

　　[11]Zheng Z，Yenafi M A.Post-ischemic inflammation：molecular mechanisms and therapeutic implications[J].Neurol Res，2004，26：884.

　　[12]王军，张薇，王玉升，等.生姜水提物对脑缺血再灌注损伤的保护作用[J].中医药临床杂志，2007，19：23-24.

　　[13]程梦琳,吴基良，罗德生.参附注射液对大鼠脑缺血再灌注大鼠脑组织NO含量和NOS活性的影响[J].中国中医急诊，2004，13：234

　　[14]江莲,戎小平.参麦、乌司他丁对大鼠脑缺血再灌注损伤保护作用的研究[J].河北医科大学学报，2002，23：144.

　　[15]刘艳，罗祖明，冀玲，等.华佗再造丸对大鼠局灶性脑缺血损伤的保护作用[J].华西药学杂志，2004，19：103.

　　[16]陈坚，张素平，王慕真，等.醒脑静对急性脑梗塞患者血浆内皮素和一氧化氮含量的影响[J].国际医药卫生导报，2004，20：11-13.