益赛普联合来氟米特和乌头汤联合治疗类风湿性关节炎

　　作者：付慧稳,刘芳,许鸿雁 　　作者单位：河北省廊坊市人民医院血液免疫科

　　【关键词】 益赛普 来氟米特 乌头汤 类风湿性关节炎 病理机制

　　类风湿性关节炎(RA)是一种最常见的自身免疫性疾病，发病率约为1%，被世界卫生组织列为疑难病之一。现代医学认为本病是以慢性对称性多关节炎为主要表现的一种全身性自身免疫性疾病，病理发展过程中滑膜增殖，造成骨关节侵袭破坏，最后导致关节强直、畸形、功能丧失而有不同程度的残废。RA属中医“痹症”范畴，是临床上常见病、多发病，此病病程缠绵难愈，致残率高，迄今无特异性药物，近年来多主张联合治疗取代单种药物序贯治疗该病。本文就益赛普联合来氟米特、乌头汤治疗该病作一简要综述。

　　1 RA的病理机制

　　RA的特征是滑膜增生(成纤维细胞和巨嗜细胞的增生)和炎性细胞(T细胞、B细胞和单核细胞)浸润，同时伴有新血管的生成。特异性CD+4T细胞参与了RA中免疫应答的诱导[1，2]。而后招募的单核细胞和在滑膜内增生的巨嗜细胞在滑膜局部产生了大量的肿瘤坏死因子α(TNFα)和白细胞介素1(IL1)等细胞因子。这些细胞因子刺激滑膜成纤维细胞产生基质金属蛋白酶并诱导破骨细胞的生成，进而导致关节软骨和骨的破坏[3，4]。侵蚀性疾病与类风湿因子的存在有联系，提示B淋巴细胞的功能也出现紊乱;类风湿因子介导了有补体固定而导致的组织破坏。在中医病因病机方面，早在《素问•痹论》中就有“风寒湿三气杂至，合而为痹” 之说。周祖山等[5]认为本病为脏腑气血亏损，营卫之气不固，外邪乘虚扰动卫气，卫气阴阳平衡紊乱，卫阳受损，卫阴偏盛，偏盛之卫阴逆行，而成为内生之邪气，流注于关节，凝津成疾，阻络为瘀而发为本病。故本病以益气养血，散风防湿，活血通络，祛风止痛为其治疗大法。

　　2 益赛普(重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子、受体抗体融合蛋白)

　　细胞表面的TNF受体有P55和P75两种，可溶性TNF受体是受体的外部分，它的生理作用是通过抑制TNF活性来调节炎性反应过程。益赛普是采用重组DNA技术生产的融合蛋白，它是将编码人TNFP75受体可溶性部分的DNA与编码人IgGIFc段分子的DNA连接后在哺乳动物细胞系表达的融合蛋白，对TNFα的亲和性高，同时由于具有人IgGFc片断，延长了它在人体的半衰期。皮下注射益赛普的血浆半衰期可以长达102 h，因此通常为2次/周。

　　益赛普是目前全球应用最广泛的TNFα抑制剂。北美一项由13个中心234例经改善病情抗风湿药治疗疗效不佳的活动性RA患者参加的益赛普治疗RA的随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验，结果显示益赛普能显著降低RA活动性，且呈剂量相关性，并可明显降低疼痛和肿胀关节数。因此，益赛普治疗RA可快速、显著缓解病情活动性。为比较益赛普与甲氨蝶呤(MTX)治疗早期RA的疗效，一项由632例早期RA患者参加，皮下注射益赛普(10或25 mg),2次/周;或口服MTX,1次/周(平均剂量19 mg/周),1疗程12个月。结果显示益赛普组较MTX组起效更迅速，疾病活动性改善达20%、50%和70%的患者更多(P<0.05)。前12个月内骨侵蚀评分增加在益赛普组和MTX组分别为0.47和1.03(P=0.002)。不良反应及感染在益赛普组较少。因此，治疗早期RA用益赛普比MTX起效更快，可更有效阻止关节破坏[6，7]。临床研究还显示，无论在降低疾病活动性和改善功能障碍，还是延缓放射学关节损害方面，联合治疗比任何一种药单用更有效。我们用此药联合来氟米特、乌头汤治疗RA起效快，症状、体征、化验指标改善显著，不良反应少，总有效率93.3%。因此益赛普对缓解和修复RA患者关节结构损害有一定作用[8]。

　　3 来氟米特

　　来氟米特是一种异恶唑衍生物，是二氢乳清酸脱氢酶(嘧啶从头合成必需的细胞内限速酶)的竞争性抑制剂。本品经口服吸收，在肠壁和肝脏内迅速转化为活性代谢物A771726,后者在体内发挥免疫抑制作用。体外试验显示，A771726能抑制增生分离细胞的二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)和酪氨酸激酶的活性，从而阻断嘧啶的合成途径及细胞信号转导过程。DHODH的活性被抑制后，P55基因产物增加，从而一直依赖细胞周期素激酶的活性，防止成视网膜细胞瘤易感基因(Rb)产物的高磷酸化合失活，进而使活化的细胞停止在细胞周期G1/s期，但A771726对细胞的这种抑制作用是可逆的，不会引起细胞凋亡。A771726还可引起转录因子、核因子κB(NFκB)的活化，从而抑制NFκB对多种细胞因子(如IL1,TNF等)的基因调控，控制B细胞增殖和抗体的产生。本品抑制细胞间黏附分子的表达，阻止炎性细胞附壁和毛细血管外的游走，并抑制金属蛋白酶的表达，阻止关节炎患者的骨关节损伤[9]。

　　A771726具有高蛋白的结合性，半衰期长为15～18 d。此外此代谢产物经历广泛的肠肝循环，血浆中的量需2年才可降至不可检测水平。肾脏排泄很有限，肾脏功能下降时剂量通常不需减少[10]。

　　国外临床研究显示：患者在服用本品4周后，各项主要疗效指标改善均明显高于柳氮磺胺吡啶和安慰剂[11]。 国内临床研究也显示，本品一般起效时间在用药后3～6周，12周达到稳定期。对于病情较重的患者，起效时间可能在12周左右[12]，根据ACR20%标准，本品与柳氮磺吡啶治疗2年的对照研究显示[13]：本品有效率为82%，显著优于柳氮磺吡啶(60%)。延缓和阻止骨关节破坏是RA患者治疗的主要目的之一。资料证明，本品阻止骨质破坏的作用优于MTX和柳氮磺吡啶[14]。姜林娣等[15]研究认为，本品治疗3个月可明显降低RA患者精神抑郁的发生率，优于MTX。

　　4 乌头汤

　　乌头汤加减治疗RA，唐代医家认为“血瘀”于内，阻于气血故而痛，骨失所养故而变形;明清医家又提出了治风先活血的理论，故而在治疗上使用了补气养血之方。另乌头配全蝎出自《圣惠方》治风痹肢痛，营卫不行;乌头配独活、羌活，秦艽、当归、桑枝出自《医学心语》，益蜀痹汤，具有祛风除湿，通络止痛作用。

　　RA是一种慢性难治性疾病，单纯运用一种方法效果往往不佳，而且不良反应多。随着对RA发病机制的研究进展，生物制剂的问世，给RA的治疗带来了希望。目前常用的益赛普，可以特异性的阻断TNFα与其表面受体的相互作用。该药起效快，半衰期长，可以显著延缓关节破坏，减轻RA临床症状和活动指标，对延缓病情进展有很好的效果;在慢作用药中，以来氟米特疗效最好，不良反应少，本药是目前治疗RA最有效的免疫抑制剂，也可阻止骨质破坏，二者有协同作用，联合应用，可达到起效快，迅速缓解症状，作用持久，有效抑制骨质破坏和病情进展的效果。乌头汤是《金匮要略》中治疗寒湿痹症的经典方，具有抗炎、镇痛、免疫抑制作用，三药联用，是辨病与辨证相结合，扬长避短，产生协同作用。 既发挥了中药的优势又减少了西药的不良反应，疗效确切，值得推广和研究。

　　【参考文献】

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