小剂量尿激酶联合低分子肝素治疗进展性脑梗死疗效观察

　　作者：韩锁成,芮海杰,张亚琼,梁永瑾　　作者单位：内蒙古鄂尔多斯,鄂尔多斯市中心医院神经内科

　　【摘要】目的探讨小剂量尿激酶联合低分子肝素治疗进展性脑梗死的疗效。方法起病超过6h不足24h的进展性脑梗死73例,随机分为小剂量尿激酶联合低分子肝素治疗组及低分子肝素对照组,治疗前后作神经功能缺损积分和疗效评定比较。结果 治疗后第4、7、14天治疗组神经功能缺损积分显着低于对照组(P<0.05);治疗组脑出血发生率较对照组无明显增加(P<0.05)。结论 小剂量尿激酶联合低分子肝素治疗进展性脑梗死安全有效。

　　【关键词】 进展性脑梗死,尿激酶,低分子肝素

　　[Abstract] Objective To observe the effect of low-molecular-weight heparin combining with low-dose of urokinase to treat progressive cerebral infarction. Methods A total of 73 patients admitted within 24 hours but over 6 hours of the onset of acute progressive cerebral infarction were randomly divided into treatment group(low-dose of urokinase combining with low-molecular-weight heparin)and controll group (low-molecular-weight heparin), before and after the treatment for neurologic deficits integral and curative effect evaluation of comparison. Results Neurologic deficits score of the treatment group were significantly lower than those in control group (P<0.05), side effect of cerebral hemorrhage in treatment group didn't increase significantly(P<0.05) than control group. Conclusion Lower doses urokinase combination of low-molecular-weight heparin for treatment of cerebral infarction is safe and more effective than low-molecular-weight heparin alone.

　　[Key words] progressive cerebral infarction; urokinase; low-molecular-weight heparin

　　急性进展性脑梗死(acute progressive cerebral infarction，APCI)是指急性脑梗死发生后的一段时间内，神经功能缺损症状继续加重的一种临床过程。急性进展性脑梗死进展的时间长短不一，从数小时到十数天不等。APCI是指患者在脑梗死发病一段时间内经治疗或未经治疗神经功能损害进行性加重，又称进展性卒中、恶化性卒中。APCI根据现行公认标准，当加拿大卒中量表(Canadian stroke scale,CSS)评分下降1分、斯堪的纳维亚卒中量表评分(Scandinavian Stroke ScaleSSS,SSS)下降2分或更多、美国国立卫生研究所脑卒中量表(national institude health stroke scale,NIHSS)评分下降2分或更多时，可判断为进展性卒中[1]。根据病情进展时间可分为[2]早期进展型(发病后数小时至3天内进展)和晚期进展型(3～7天内进展)，7天后病情仍进展的有学者认为可能与再梗死所导致的神经功能损害有关，临床以早期进展型最为常见，且早期进展性脑梗死的早期治疗效果与预后密切相关[2]。在哈佛卒中登记处的资料中，20%(95/471)的卒中患者在发病后出现病情恶化，其中10%为渐进式恶化，10%为阶梯式恶化。在进展内容方面，EPSS(European progressing stroke study group)的研究显示56%的患者有意识水平的进展，40%的有上肢运动功能进展，48%的有下肢运动功能进展，18%的有眼球运动的进展，12%的有语言功能进展。处于溶栓时间窗范围内的患者可以通过溶栓取得满意的疗效，现大量实验证明尿激酶[3, 4]、低分子肝素治疗脑梗死有效[5]，但对于进展性脑梗死结果并不肯定。为此笔者设计了本课题，选取了2007年7月—2010年7月以来入院的进展性脑梗死73例,随机分为尿激酶联合低分子肝素治疗组及低分子肝素常规对照组,以评价尿激酶联合低分子肝素治疗进展性脑梗死的疗效及安全性。

　　1 资料与方法

　　1.1 病例选择

　　入选病例符合1995年第四次全国脑血管病会议修订的脑梗死诊断标准,即起病6h后症状仍在进展,发病时间<24h,至少一肢肌力≤3级,无意识障碍,CT排除梗死后出血等，入院后24h内NIHSS评分下降2分或更多。并在治疗前后做出凝血时间、血小板计数、凝血酶原时间、纤维蛋白原等项的测定。对于颅内压增高明显,有出血倾向,6个月内有大手术史,严重心肾功能不全,年龄>80岁者,头颅CT或MRI发现大面积脑梗死者及有脑动脉瘤者不入选。

　　1.2 临床资料

　　对符合上述条件病例73例,随机分为小剂量尿激酶联合低分子肝素治疗组，低分子肝素治疗对照组。治疗组36例,男24例,女12例,年龄45～78岁,平均(62.5±3.1)岁;尿激酶开始治疗距发病时间6～20h,平均(11.2±2.4)h。对照组37例,男26例,女11例;年龄48～75岁,平均(63.5±4.1)岁,开始治疗距发病时间6～22h,平均(10.8±2.8)h。

　　1.3 治疗药物

　　尿激酶(广州丽珠制药,批号1999051201);甘露醇注射液(厦门制药厂,批号19990420);低分子肝素(达肝素钠注射液，法玛西亚比利时公司生产，进口药品注册号H20020629，H20020630，H20020631)。

　　1.4 方法

　　治疗组：尿激酶30万单位+生理盐水50ml静脉点滴,30min滴完，连用1周，6h后给予低分子肝素5000u皮下注射,每12h/次,连用1周,均予拜阿司匹林100mg口服，每日1次，低分子右旋糖酐500ml静滴，每日1次，甘露醇注射液酌情应用。对照组：除未予尿激酶外,其他同治疗组。

　　1.5 神经功能缺损评分标准

　　在治疗前及治疗后4天、7天、14天,分别进行评分记录。功能缺损评分减少9%～100%为基本痊愈;减少46%～90%为显着进步;减少18%～45%为进步;减少在18%以内为无变化;增加在18%以上为恶化。基本痊愈和显着进步为显效;进步为有效;无变化或恶化为无效。

　　1.6 统计学处理

　　数据以SPSS 13.0统计软件数据包处理。

　　2 结果

　　2.1 两组治疗前及治疗后4天、7天、14天平均NIHSS评分

　　2.2 治疗前及治疗后4天、7天、14天各组神经功能缺损积分比较

　　2.3 治疗前后实验室检查结果比较

　　所有患者治疗前后凝血活酶时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、血浆纤维蛋白原(FAB)、出凝血时间等无明显改变，于入院时CT及尿激酶开始应用前CT检查均无明显的低密度责任灶形成。治疗组未见皮疹、发热、血尿及便血，有4例有点状渗血分别于治疗第3、5、5、7天中断尿激酶使用，有1例因牙龈出血中断尿激酶使用，但临床未见症状体征明显恶化且无形成血肿。对照组有3例点状渗血，亦无形成血肿。

　　3 讨论

　　虽然近年来脑梗死超早期静脉溶栓治疗取得显着疗效,但一般限定于发病3h或4.5h以内,认为3h后静脉应用尿激酶疗效就不明显，然而国内脑梗死患者3h内就诊率相当低,绝大多数患者就诊时已错过最佳治疗时机,之所以对于发病3h以后的患者的治疗效果多年来都没有突破性的进展，对于进展性脑梗死临床上也颇令人失望，而目前国内经济发展不平衡，很多患者，尤其是农村患者大多数无法承受r-TPA的高额费用，因此价格低廉的尿激酶还是有广阔的适用范围的。Yoon[3]等研究发现r-TPA静脉溶栓失败后以小剂量尿激酶动脉给药对近端大动脉栓塞的患者有很好的再通率，这启发我们是否小剂量尿激酶能够阻止脑梗死的进展，同时探讨其安全性,该试验虽然病例数仅有12例，但仍然提示我们治疗进展性卒中的安全性是比较可信的，有效性也值得继续探索。从本实验笔者得出，小剂量尿激酶联合低分子肝素治疗发病后6h以上不足24h的进展性脑梗死基本是安全的，治疗效果也是比较肯定的，与国外小样本尿激酶治疗进展性脑梗死的试验结果基本一致。

　　【参考文献】

　　1 Eriksson M, Glader EL, Norrving B,et al.Riks-Stroke Collaboration, Discarding heparins as treatment for progressive stroke in Sweden 2001 to 2008. Stroke, 2010，41(11): 2552-2558.

　　2 Tei H. Deteriorating Ischemic Stroke in 4 Clinical Categories Classified by the Oxfordshire Community Stroke Project. Stroke, 2000,31(9): 2049-2054.

　　3 Yoon W, Park MS, C KH.Low-dose intra-arterial urokinase and aggressive mechanical clot disruption for acute ischemic stroke after failure of intravenous thrombolysis. AJNR Am J Neuroradiol, 2010, 31(1):161-164.

　　4 Ogawa A.Randomized Trial of Intraarterial Infusion of Urokinase Within 6 Hours of Middle Cerebral Artery Stroke: The Middle Cerebral Artery Embolism Local Fibrinolytic Intervention Trial (MELT) Japan. Stroke, 2007, 38(10): 2633-2639.

　　5 Billett HH, SB, Giannattasio ER, Cohen HW.Low molecular weight heparin bridging for atrial fibrillation: is VTE thromboprophylaxis the major benefit? J Thromb Thrombolysis, 2010, 30(4): 479-485.