吲哚美辛预防全髋关节置换术后异位骨化

　　作者：吴锋锋,吴立东,管国华,王国荣　　作者单位：浙江省湖州市中心医院

　　【关键词】 异位骨化

　　异位骨化(heterotopic ossification，HO)是指正常情况下非钙化组织发生新骨形成、关节周围软组织中出现成熟板层状骨的现象。1972年Hamblen首次提出全髋关节置换术后(total hip arthroplasty ,THA)异位骨化的概念，HO是THA后常见的并发症，一旦HO在X线片上可见，唯有手术切除是这一并发症的主要治疗措施，且易复发，因非手术治疗不能控制已发生或已成熟的HO，因而对高危人群进行预防尤为重要。目前公认的THA后HO的预防措施主要有非甾体类抗炎药(NSAIDs)与局部放疗，作者自2003年3月至2005年3月研究吲哚美辛对全髋关节置换术后异位骨化发生的预防作用。

　　1 临床资料

　　1.1 一般资料

　　将行THA的138例(138髋)入院时随机分为A、B两组(各69例)，A组男25例，女44例;年龄43～80岁，平均61.6岁;体重40～85kg，平均63.9kg;术前诊断：股骨颈骨折22例、髋关节骨关节炎21例、股骨头坏死14例、强直性脊柱炎7例，类风湿性关节炎5例。B组男23例，女46例;年龄42～82岁，平均为60.9岁;体重41～87kg，平均64.4kg;术前诊断：股骨颈骨折23例、髋骨关节炎22例、股骨头坏死15例、强直性脊柱炎6例、类风湿性关节炎3例。

　　1.2 方法

　　予全麻下行全髋关节置换术，采用后侧手术入路，均未大转子或者股骨截骨，术后放置负压引流管，48h内拔除。A组术后口服吲哚美辛(25mg,3/d)，B组术后口服维生素C(0.1g,3/d)，连服2周，未接受其他任何HO的预防措施。分别于术前、术后1周内、3、12个月，以后每年复查X线片了解HO发生情况，平均随访24个月(12～36个月)。由两位骨科医师分析患者术前、术后的髋关节X线片，评定异位骨化发生情况，分类标准采用Brooker分级(1973)[1]：用单因素卡方检验比较两组异位骨化的发生率差异(P<0.05)。

　　2 结果

　　A组失访1例，不能耐受胃肠道反应而中断治疗3例，术后出血过多而中断治疗1例，B组失访3例，因患者拒服药物而中断治疗1例。A组成功随访的64例中，HO发生率为12.5%，其中BrookerⅠ型6例、Ⅱ型2例、无 Ⅲ、Ⅳ型发生;B组成功随访65例，HO发生率为33.8%，其中BrookerⅠ型14例、Ⅱ型5例、Ⅲ型3例、未发现Ⅳ型。见图1，经卡方检验，两组的异位骨化发生率有显著性差异，见表1。表1 两组的异位骨化发生情况(略)

　　3 讨论

　　HO是THA后常见的并发症，但是对其发病机制仍缺乏足够的认识，目前认为是髋局部创伤诱因导致原始间充质细胞多能干细胞转化成成骨细胞引起，随着THA的普及和推广，术后髋关节周围HO逐渐为人们所了解和重视。

　　THA后HO一旦形成，手术切除是治疗的唯一方法但易复发，因而对HO的预防显得尤为重要。国外有关THA后HO预防的报告较多，其中主要的预防措施为药物NSAIDs治疗与局部放疗，其它有报告但尚不成熟的方法有：游离脂肪移植，体外冲击波、理疗及基因治疗等。

　　NSAIDs可抑制环氧化酶，阻止前列腺素的合成，抑制间充质细胞向成骨细胞分化，因而理论上它可预防HO的发生，早在1974年，Dahl观察到吲哚美辛对THA后HO发生的预防作用，之后很多学者证实，NSAIDs可有效预防THA后HO的发生。

　　Fijn等[2]综合分析1990～2002年之间HO预防的相关文献后认为，NSAIDs能使THA后HO的发生率减低50%，其中报道吲哚美辛有效的文献最多，并提出吲哚美辛(25～50mg/次，2～3次/d)合并应用胃肠道保护剂7～11d是最好的选择。Macfarlane等[3]在综合分析所检索到的报告HO预防的所有文献后认为，吲哚美辛仍是预防THA后HO发生的“金标准”。Schmidt等[4]采用双盲法观察吲哚美辛THA后HO发生的预防作用，其中术后第1天即服用吲哚美辛25mg 3次/d，共6周的102例中，HO发生率为12.7%(13例，均为Ⅰ型)，而服用安慰剂的99例中，HO率为72.7%，其中Ⅰ型为24.2%(24例)，Ⅱ型为30.3%(30例)，Ⅲ型为18.2%(18例)，吲哚美辛组的HO率明显低于安慰剂组(P<0.0005)。

　　随机分组的患者分别于术后当天口服吲哚美辛25mg ,3/d(A组)和维生素C 0.1g ,3/d(B组)，疗程均采用2周，平均随访24个月(12～36个月)，其中A组失访1例，不能耐受胃肠道反应而中断治疗者3例，术后出血过多中断治疗者1例，B组失访3例，因患者拒服药物而中断治疗1例。在A组成功随访的64例中，HO率为12.5%，其中BrookerⅠ型6例、Ⅱ型2例、无Ⅲ、Ⅳ型发生;B组成功随访65例，HO率为33.8%，其中BrookerⅠ型14例、Ⅱ型5例、Ⅲ型3例、无Ⅳ型，经卡方检验，A组与B组的异位骨化发生率有显著性差异。

　　本组预防治疗结果显示，吲哚美辛可有效预防THA后HO的发生，与文献报告一致。

　　NSAIDs的主要副作用为胃肠道反应，降低血小板凝聚功能，本研究A组中有3例因患者不能耐受胃肠道副反应中断治疗，1例因术后出血过多而中断治疗。NSAIDs的另一个副作用为延迟骨折愈合，动物实验证明，吲哚美辛可减少新骨形成、影响骨折愈合，因而临床上，对THA后应用NSAIDs是否会影响骨长入假体表面，以致影响生物型假体固定及大转子截骨处愈合不良等问题存在担忧，但尚缺乏足够的临床证据，需进一步长期随访研究验证[5]。

　　尽管吲哚美辛可有效预防THA后影像学可见的HO，但尚缺乏对长远期疗效观察，如疼痛缓解、活动度的改善等方面的报告，有待更进一步深入的长期研究。故作者不推荐对所有THA患者进行常规预防，而是对具有HO发生高危因素的患者进行必要的预防。

　　【参考文献】

　　1 Brooker AF, Bowerman JW, Robinson RA, et al. Ectopic ossification following total hip replacement. Incidence and a method of classification. J Bone Joint Surg Am, 1973,55:1629～1632.

　　2 Fijn R, Koorevaar RT, Brouwers JR. Prevention of heterotopic ossification after total hip replacement with NSAIDs. Pharm World Sci, 2003,25:138～145.

　　3 Macfarlane RJ, Ng BH, Gamie Z, et al. Pharmacological treatment of heterotopic ossification following hip and acetabular surgery. Expert Opin Pharmacother, 2008,9:767～786.

　　4 Schmidt SA, Kjaersgaard-Andersen P, Pedersen NW, et al. The use of indomethacin to prevent the formation of heterotopic bone after total hip replacement. A randomized, double-blind clinical trial. J Bone Joint Surg Am, 1988,70:834～838.

　　5 Chao ST, Joyce MJ, Suh JH. Treatment of heterotopic ossification. Orthopedics, 2007,30:457～464;465～466.