镁对缺血性脑损害的保护作用

　　作者：于挺敏,姚刚　　作者单位：吉林大学第二医院神经内科，吉林 长春

　　【关键词】 镁离子;脑缺血;脑损害

　　镁离子是多种酶的辅基或辅助因子，参与机体糖、脂肪、蛋白质的代谢，在中枢神经系统中具有重要的代谢和调节功能。脑缺血后脑内镁离子浓度显著下降，给予镁剂治疗后可降低脑梗死患者的死亡率和致残率，说明镁对缺血性脑损伤有保护作用，实验研究也证明了这一推测〔1〕。镁对缺血性脑损伤保护作用复杂，涉及脑缺血损害的多个病理环节。本文将镁离子对缺血性脑损害的保护作用机制作一综述。

　　1 钙拮抗作用

　　细胞内钙超载是脑损伤后神经细胞死亡的最后途径，抑制细胞内钙超载可明显减轻神经元损伤，促进脑功能恢复。Mg2+参与调节细胞Ca2+转运和储存等功能，细胞内Mg2+下降则丧失原有正常状态下Mg2+对Ca2+的调节能力，造成Ca2+内流增加，引起细胞的毒性损害。细胞外Mg2+是Ca2+内流的天然拮抗剂，Smetana〔2〕研究表明，Mg2+可以阻止Ca2+向细胞内流入。镁抑制钙内流，减轻钙超载的作用主要通过以下途径：(1)镁能阻断细胞膜上的电压调节钙通道和N甲基D天门冬氨酸(NMDA)受体钙离子通道的闸门调节作用，减少Ca2+内流。(2)影响离子交换：①通过Mg2+Na+交换而抑制Ca2+Na+交换，②通过Mg2+Ca2+交换使细胞内过多的Ca2+外流。(3)影响细胞膜上的酶：细胞膜上的Ca2+ATP酶、Na+K+ATP酶均为镁依赖性酶，当增加细胞外液Mg2+时，可增加Ca2+ATP酶和Na+K+ATP酶的活性，从而加强细胞排出钙离子的能力，使钙超载得以缓解。(4)抑制细胞内信号传递系统三磷酸肌醇(IP3)的释放，IP3的作用是与胞内Ca2+库(如内质网/肌浆网)膜上的IP3受体(为IP3门控的钙通道)结合，使Ca2+从钙库释放，增加胞内的游离Ca2+ 。

　　2 抑制兴奋性氨基酸的释放

　　兴奋性氨基酸(EAAs)对中枢神经系统有兴奋毒性作用，其中最重要的是谷氨酸(Glu)。在脑损伤、脑缺血缺氧等病理条件下，会导致Glu过量释放。EAAs与突触后膜受体结合，导致钙通道开放，Ca2+大量内流引起继发性脑损害。EAAs受体有三种亚型：NMDA受体，KA/AMPA(海仁藻酸盐/2氨基3羟基5甲基4异戊恶酸丙酸)受体及亲代谢受体。其中NMDA受体是受配基调节的离子通道，对Ca2+具有通透性，其开放和关闭状态与Mg2+密切相关〔3〕。当NMDA受体与Mg2+结合时，受体处于关闭状态，阻止Ca2+内流;当与 Zn2+、Glu、甘氨酸(Gly)、多胺(polyamine)结合时，受体处于开放状态，Ca2+大量流入细胞内，引起细胞钙超载，导致神经细胞变性、坏死。因此，Mg2+是非竞争性NMDA受体拮抗剂，参与兴奋性氨基酸的代谢。另有研究显示〔4〕，镁能抑制兔全脑缺血再灌注30 min海马天冬氨酸和甘氨酸的过度释放以及抑制γ氨基丁酸的耗竭。Mg2+的缺乏将导致NMDA受体的激活，引起短期内EAAs的重摄取受抑制和刺激神经细胞进一步释放EAAs，导致细胞外液EAAs的蓄积。

　　3 减少自由基产生及清除自由基

　　自由基引起的组织损伤是缺血性脑损害重要的病理生理过程，组织细胞缺血、缺氧导致自由基大量产生，引发一系列病理损伤。镁对自由基的影响表现在两个方面：

　　3.1 减少自由基生成 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶是自由基产生的关键酶，能催化产生超氧根，镁离子可抑制该酶活性，从而减少自由基生成。另外，当Mg2+缺乏时导致细胞内Ca2+增加，使黄嘌呤氧化酶大量产生，活化ATP酶使ATP分解加速，ATP降解生成的次黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶作用下发生各种自由基反应，产生大量的自由基。

　　3.2 加强自由基的清除 (1)超氧化物歧化酶(SOD)：SOD是清除O2的抗氧化酶，在真核细胞中有三种SOD：位于胞浆的Cu，ZnSOD、位于线粒体的MnSOD和分泌到细胞外的SOD(extracellular superoxide dismutase，ECSOD)。吕晓华等〔5〕报道，基础状态下Mg2+能增强ECSOD 的活性，并能逆转H2O2对ECSOD 的灭活。Kuzniar等〔6〕研究发现，镁缺乏心脏SOD活性下降达17%。(2)谷胱甘肽过氧化物酶(GSHPx)：该酶是哺乳动物细胞中清除H2O2最重要的酶，是细胞内抗脂质过氧化作用的酶性保护系统的主要成分之一，细胞胞液和线粒体基质中存在含硒和不含硒两种GSHPx (SeGSHPx 和nonSeGSHPx)。吕晓华等〔5〕研究发现，Mg2+能增强基础和H2O2作用下SeGSHPx 和nonSeGSHPx 的活性。(3)过氧化氢酶(CAT)：CAT可催化H2O2转变为H2O和O2。Shivakumar等〔7〕研究发现，低镁饲养大鼠血浆中CAT活性显著降低。(4)谷胱甘肽(GSH)：GSH是体内另外一种自由基清除物质，Freedman等〔8〕研究发现，缺镁时大鼠细胞内GSH的浓度显著下降(从1.22 μmol/ml 下降到0.46 μmol/ml)。其原因可能与非蛋白巯基有关，非蛋白巯基是合成GSH 的重要前体物，镁的缺乏抑制巯基前体合成GSH的速度(或数量)，此外，还可能与低镁引起合成GSH的酶活性下降有关。

　　4 抑制血小板活性

　　血小板活性增强是脑梗死的始动因素之一，血小板α颗粒膜蛋白140(granule membrane protein,GMP140)为血小板活化的特异性标志物。王志宏等〔9〕报道，脑梗死患者血清Mg2+与血小板表面GMP140呈显著负相关，提示血小板活化程度增高可能与血清Mg2+缺乏有关。Mg2+可通过抑制血小板活性，对缺血性脑损伤起保护作用。Mg2+抑制血小板活化的确切机制尚待进一步探讨,可能与下列因素有关：(1)稳定血小板膜：细胞外Mg2+浓度增加，可显著减少细胞膜内向电流，轻度增加外向电流，引起细胞膜超极化，起到稳定血小板膜、抑制其活化的作用。(2)Mg2+可增加前列环素(PGI2)合成，降低血栓素A2(TXA2)/PGI2比值，减弱5羟色胺(5HT)的缩血管作用，增加血液供应，降低缺氧对血小板的激活。(3)清除氧自由基，减弱其对血小板膜性结构的损害。(4)拮抗Ca2+，降低血小板胞浆内Ca2+浓度，减少血小板损伤。(5)通过抑制特定的刺激血小板因子来抑制血小板活性〔10〕。

　　5 降低一氧化氮(NO)浓度

　　NO是由一氧化氮合酶(NOS)催化产生的，在中枢神经系统内，NOS广泛分布于血管内皮细胞、血管周围神经及神经细胞。NOS有三种类型：神经元型(nNOS)、内皮型(eNOS)和诱导型(iNOS)。nNOS和eNOS是生理存在形式，作用快速、短暂，催化生成的NO量少;iNOS在脑缺血状态下过度表达，作用持续时间长，导致NO大量生成。NO增加可通过多种机制加重缺血损伤。邓学军等〔11〕研究表明，在大脑中动脉阻塞前应用硫酸镁，可使缺血后脑组织中NO的含量显著降低，单纯缺血组NO在缺血20 min 后达到高峰，而镁治疗组30 min后达到高峰，显著迟于单纯缺血组。镁降低NO可能的原因：镁抑制iNOS的活化，减少NO合成，同时通过减少Ca2+内流、抑制钙调蛋白依赖的cNOS激活而抑制NO释放。

　　6 改善脑血流量

　　Nishiki等〔12〕研究发现，在缺血前应用镁可显著升高脑缺血后脑血流。镁对脑血管的调节作用可能为：(1)镁可阻滞NMDA受体，抑制NMDA及非NMDA介导的钙离子内流，驱使钙离子进入浆网，减少了平滑肌利用钙离子而降低肌张力。(2)镁缺乏时体内内源性抗氧化剂谷胱甘肽的生成明显下降，而炎症细胞的聚集反应增强，使氧自由基的生成增加，从而加重血管功能紊乱。(3)镁离子可减少血小板诱导剂的产生，抑制血小板的聚集，从而减少5HT释放。(4)镁具有扩血管作用，同时可减缓各种血管活性物质的血管收缩作用。

　　7 调节能量代谢

　　镁是体内多种酶的激活剂，凡以焦磷酸为辅因子的酶及ATP酶的活动均需镁参与，它在维持中枢神经系统生理活动所需能量的产生、转移、贮存及利用中发挥着重要作用。缺血性脑损伤后常伴有镁离子含量的下降，镁离子丢失可使多种酶活性降低，引起能量生成障碍。此外，镁对线粒体及其内部的组织酶有保护作用，促进细胞能量代谢的恢复〔13〕。缺镁引起Ca2+积聚，损伤线粒体的结构和功能，造成线粒体损害和氧化磷酸化脱耦联，进一步加重能量生成障碍。缺血性脑损伤后适当地给予镁剂可以促进糖、脂肪、蛋白质、DNA和高能物质的合成，维持Na+K+ATP酶的活性以及保持细胞膜结构和功能的完整，维持神经细胞的氧化磷酸化反应，从而抑制因能量代谢障碍引起的脑损伤。

　　8 减轻脑水肿

　　实验研究发现〔14〕，硫酸镁可降低脑缺血后脑组织含水量。镁减轻脑水肿机制考虑为：(1)Mg2+维持细胞膜上Na+K+ATP酶的活性，保持正常Na+、K+交换过程，维持细胞内外正常的K+、Na+浓度梯度，阻止脑细胞水肿。(2)Mg2+能阻断NMDA受体相关Ca2+内流，从而保护神经元免受EAAs的毒害作用，减轻细胞毒性脑水肿。(3)通过花生四烯酸CoA合成酶将花生四烯酸嵌人到膜磷脂中，从而减少自由基的生成，防止脂质过氧化反应引起的细胞膜损害和离子内环境改变，减轻脑水肿〔15〕。

　　9 抑制细胞凋亡

　　镁抗凋亡的机制尚不完全明确，考虑与以下因素有关：(1)在损伤因素作用下,细胞核酸内切酶被激活，触发DNA裂解，引起细胞凋亡。钙离子是核酸内切酶活性所必需的，Mg2+通过减少Ca2+内流，抑制核酸内切酶激活而抑制细胞凋亡 〔16〕。(2)Zhou等〔17〕研究发现，硫酸镁能减少沙鼠脑缺血再灌注损伤的神经细胞凋亡，该现象可能与减少caspase3和bax的表达有关。另有研究表明〔18〕，缺血缺氧后24 h新生大鼠海马组织中caspase3 mRNA呈现较高表达;同时给予500 mg/kg硫酸镁预防性或治疗性腹腔注射，均能抑制caspase3 mRNA的表达。推测镁可能通过抑制凋亡基因及蛋白的表达，减少细胞凋亡。

　　综上，镁通过影响缺血性脑损伤机制中的多个环节，对其产生保护作用，给予镁剂能改善缺血性脑损伤患者神经功能和预后。随着对镁离子作用机制的深入研究，镁剂可能成为治疗缺血性脑损伤具有潜力的药物，有望为缺血性脑损伤的治疗开辟新的途径。

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