可生物降解型抗生素缓释系统治疗慢性感染性骨缺损

　　作者：黄金亮,唐辉,徐永清　　作者单位： 昆明，成都军区昆明总医院全军骨科中心 (昆明医学院临床学院在读研究生)

　　【关键词】 可生物降解型;抗生素;慢性骨髓炎

　　慢性骨髓炎通常由创伤所致，病程一般迁延、顽固。Gafur[1]的一份研究显示肌肉骨骼感染疾病发病率有所增加，在1982至2002这20年间骨髓炎发病率增加了2.8倍。这可能要归因于存在大量的机动车交通事故和骨科手术及一些枪弹伤。最近的一项回顾性研究发现，所有开放性的III型战伤骨折都有感染，37%的患者骨折延迟愈合，在延迟愈合的患者中14%最后面临截肢[2]。而慢性骨髓炎常常伴骨缺损，即使影像学上表现不明显，临床行清除术后仍可致骨缺损。慢性骨髓炎伴骨缺损一直以来对骨科医生都是极大挑战。近年来对该病的治疗有了许多尝试，本文拟就可生物降解型抗生素缓释系统治疗慢性骨髓炎伴骨缺损做一文献综述，以期有助于临床。

　　1 慢性感染性骨缺损常规治疗及其所面临问题

　　慢性骨髓炎的治疗包括感染坏死组织清创，消灭死腔，骨组织修复，足够的软组织覆盖，全身应用抗生素。不同的给药方式骨组织中药物浓度可能存在很大差别。口服给药能达到骨组织中的浓度相对较低，静脉给药常用于慢性骨髓炎的治疗[3]。但慢性骨髓炎患者常规抗生素静滴疗效并不理想，应用抗生素时，由于骨病变处血运较差、周围瘢痕组织多和局部生物被膜形成等[4]特点，血清中抗生素浓度和病灶处浓度并不平行，因而即使全身应用大剂量抗生素，在病灶局部组织中亦难达到有效浓度。一旦细菌附着于骨或植入物，其代谢就会降低，在其表面形成生物膜(糖)，避免受到抗生素，调理素和吞噬细胞的攻击[5]。长期、全身、大剂量使用抗生素，抗生素的副作用容易显现。虽然抗生素治疗的最佳时间仍然不确定，大多数研究者用了六个星期，现有的有关骨髓炎治疗的相关文献，仍不能确定最佳抗生素、给药途径，和抗生素治疗时间[5]。慢性骨髓炎单纯手术治疗失败率高，复发率高，如慢性骨髓炎同时伴大面积的骨缺损，需要再次行植骨手术，治疗将更为困难。

　　2 可生物降解型抗生素缓释系统的优势

　　最先应用的抗生素缓释系统是甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，它实现了持续的局部高浓度抗生素。虽然PMMA被用于治疗骨髓炎有很多年了，其主要缺点是需要再次手术将其取出，因为其不可生物降解，且PMMA不能释放所有的抗生素，植入2周后，仅有20%～70%的抗生素释放，在此之后，抗生素血清浓度就明显下降[6]。连续的，长时间的高释放率对治疗来说是十分必要的。同时PMMA表面可能会提供一个理想的细菌生物膜形成的场所，抑制药物扩散导致感染再发[7]。药物释放不完全，细菌可能在其表面集聚，需再次手术取出，PMMA的这些缺点使得人们转向可生物降解材料作为局部给药载体来治疗骨髓炎。

　　可生物降解型抗生素缓释系统，具有较高的局部抗生素浓度的特点，很少有不良影响，缓慢释放，持续时间长，可自行降解，已成为治疗慢性骨髓炎的重要方法之一，其作为药物载体和骨修复材料可以诱导骨生长和同步降解的双重作用[3]。目前常用的可生物降解载体材料的研究是基于聚乳酸(PLA),聚羟基乙酸(PGA)。可生物降解载体可以维持长达8个月高浓度抗生素释放，而PMMA超过12天血液中的抗生素浓度即难以检测[8]。此外，可生物降解载体可以完全释放抗生素[9]。另外一个研究较多的材料是硫酸钙。硫酸钙是一种自然发生生物陶瓷，外科手术用硫酸钙是一种比较纯的阿尔法半水结晶，它可以水合生产固体植入物，任何水溶性抗生素可纳入晶体结构，从而载入抗生素，氨基糖苷类，万古霉素已经用这种方式，硫酸钙耐受性良好，无免疫原性，能完全生物降解[3]。

　　3 可生物降解型抗生素缓释系统治疗慢性感染性骨缺损动物实验研究

　　动物实验研究常见的动物有大鼠、家兔、家犬、山羊等，这几类动物各有其优缺点，其中有以兔为最常用，选用的部位一般为大腿股骨或是小腿的胫骨，制造动物模型最常用的微生物为金黄色葡萄球菌。载体材料就更多，有纤维素、胶原、乳酸寡聚体、聚乳酸/羟基乙酸、羟基磷灰石、硫酸钙、磷酸钙、壳聚糖、异体/异种脱钙骨等。常用的抗生素有庆大霉素、妥布霉素、万古霉素等。

　　Adams[10]制作了大鼠的慢性骨髓炎动物模型，植入含万古霉素的溶胶-凝胶薄膜，微生物结果显示金黄色葡萄球菌数量明显减少，影像学上感染的迹象也不明显，这些结果清楚地表明，这种新型薄膜溶胶凝胶技术可用于抗生素骨靶向治疗。Brin[11]等用可注射可降解聚合物加载庆大霉素治疗12例雌性大鼠慢性骨髓炎，通过对比不加载庆大霉素组，局部注射可降解聚合物释放庆大霉素被证明对治疗骨髓炎的治疗是有效的。Stinner[12]等用铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌感染山羊后肢制造骨髓炎模型，清创后植入负载的丁胺卡那霉素(绿脓杆菌污染伤口)和万古霉素(金黄色葡萄球菌污染伤口)壳聚糖，最后负载抗生素的壳聚糖组比清创后不作任何处理组细菌数明显减少(P < 0.05)。Liu[13]等人用硼酸盐生物玻璃支架负载万古霉素治疗兔的骨髓炎，处理组细菌数明显减少，组织学检查表明在体内形成大量结晶物形成，可以支持新的骨骼形成和血管的生长，所以生物活性硼酸玻璃是一种很有前途的可生物降解和具有生物活性的材料，可同时作为药物输送系统和骨修复支架使用。

　　正是因为实验动物、载体材料、造模用微生物、治疗用抗生素等的不同，使得很多实验数据没有可比性，严重的限制了可生物降解型抗生素缓释系统治疗慢性骨髓炎的进一步临床研究。所以探索一个标准的、大家都能接受的实验路径显得尤为重要。

　　4 可生物降解型抗生素缓释系统治疗慢性感染性骨缺损临床研究

　　目前，在少数国家，可生物降解型材料有些是用于临床，但在美国等大多数国家，还没有得到批准[14]。所以可生物降解型抗生素缓释系统治疗慢性骨髓炎伴骨缺损临床研究资料不多。Gitelis[3]等用负载妥布霉素的硫酸钙治疗慢性骨髓炎伴骨缺损的6例患者，平均随访28个月，骨缺损基本修复，修复率达91%，功能评分27.5，没有骨折、复发及需手术治疗的病例，所有患者局部抗生素硫酸钙植入物完全降解，没有后遗症及新的骨溶解迹象、异常骨膜反应及显著的排异反应或不良反应。Berner[15]报到了1例在海啸中受伤后出现的复杂的骨髓炎病例，作者用抗生素加载到可吸收的骨替代物上，显示了良好的临床效果，这个个案表明局部的抗生素加载骨替代物治疗骨髓炎同时起到一个药物传递系统的作用。

　　5 展 望

　　通过一些动物实验研究我们可以看出可生物降解型抗生素缓释系统在治疗慢性骨髓炎伴骨缺损方面有极大的优势，但临床方面的研究相对较少。可能由以下原因造成的：一是美国FDA尚未批准任何用于抗生素治疗的材料[16];二是存在伦理学方面的争议;三是目前还没有一种公认的大家都接受的可生物降解型抗生素缓释系统;四是何种抗生素搭配何种载体，抗生素与载体的有无相互作用及对人体的影响。所以要使可生物降解型抗生素缓释系统真正广泛运用于临床还需要广大骨科医师的进一步努力。

　　【参考文献】

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