阿托伐他汀对急性自发性脑出血患者血清IL1β、TNFα和MMP2水平的影响

　　作者：何永利,蔡志友,晏勇　　作者单位：重庆市职业病防治院内二科，重庆

　　【摘要】目的 观察阿托伐他汀对急性脑出血患者血清IL1β、TNFα、MMP2的影响，探讨阿托伐他汀对急性脑出血患者的脑保护作用。方法 收集自发性脑出血住院患者60例，分为4组：急性脑出血血脂正常组(A组，n=10)、急性脑出血高血脂组(AH组，n=20)、血脂正常急性脑出血阿托伐他汀治疗组(AT组，n=12)、高血脂急性脑出血阿托伐他汀治疗组(AHT组，n=18)。ELISA法测定IL1β、TNFα和MMP2，生物化学法测定血脂。结果 AT组血清IL1β、TNFα、MMP2浓度和A组比较显著降低(P<0.05)，经过阿托伐他汀治疗2、4、6 w后IL1β、TNFα、MMP2浓度值和治疗值前比较无明显变化(P﹥0.05)。AHT组血清IL1β、TNFα、MMP2浓度和AH组比较显著降低(P<0.01)，经过阿托伐他汀治疗4、6 w后IL1β、TNFα、MMP2浓度值和治疗2 w值比较明显降低(P<0.01)。结论 阿托伐他汀能够降低急性脑出血患者血清IL1β、TNFα、MMP2水平，且可以通过抑制炎症反应和维护血脑屏障功能的完整性发挥脑保护作用。

　　【关键词】 急性自发性脑出血;阿托伐他汀;炎症;血脑屏障

　　他汀类药物，即3羟基3甲基戊二酸单酰辅酶A(HMGCoA)还原酶抑制剂，是一类强效降胆固醇药物，具有安全性高，耐受性好等优点，该类药物除能明显调节血脂外〔1〕，能显著降低血液黏稠度，减轻急性出血性脑损伤的症状〔2〕。出血性脑损伤是一个多因素、多机制、多环节的恶性级联过程，自由基反应、炎症和细胞凋亡是造成出血性脑损伤的中心环节。现已证实基质金属蛋白酶(MMP)能降解细胞外基质(ECM)，破坏脑血管的完整性，从而导致更严重的血脑屏障(BBB)损伤〔1〕。尤其是MMP2和MMP9，在缺血脑损伤中的作用已经日益受到重视〔2〕。本实验采用阿托伐他汀对急性自发性脑出血患者进行治疗干预，观察其对急性自发性脑出血患者血清IL1β、TNFα、MMP2和血脂水平的影响，探讨阿托伐他汀对急性自发性脑出血患者的脑保护作用机制。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　①脑出血组(CH)：本科与重庆医科大学附属第一医院神经内科2005年1月至2008年1月自发性脑出血住院患者60例，男32例，女28例，年龄21～76岁，平均年龄(56±14)岁。入选标准：急性发病2 h内;CT证实出血部位在基底节区;意识水平均在昏迷程度以上(昏睡或嗜睡)、瘫痪肢体肌力0～3级之间。且所有病例均符合1995年全国第四次脑血管疾病学术会议修订的诊断标准〔3〕，不包括心源性、动脉炎、外伤和血液病等引起的脑出血;排除患有严重肝肾疾病、甲状腺疾病和最近3个月服用降脂药和抗凝药。②高脂血症入选标准：血清总胆固醇(TC)≥5.72 mmol/L和/或低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)≥3.64 mmol/L作为入选条件，合并高血压16例，冠心病8例，排除肝肾疾病及甲状腺功能减低等引起的继发性高脂血症，排除感染、肿瘤及自身免性疾病等疾病。

　　1.2 方法

　　分别抽取患者清晨空腹肘静脉血，以检测血清IL1β、TNFα、MMP2、血脂，室温放置2 h，以2 000 r/min离心10 min，提取血清100 μl，放置-70℃冰箱保存，用同一批号试剂测定。ELISA测定血清IL1β、TNFα、MMP2(试剂盒：上海西唐生物科技有限公司提供，美国A&D公司生产)。ELISA 操作步骤严格按照说明书进行。实验分为4组：急性脑出血血脂正常组(A组)、急性脑出血高血脂组(AH组)、血脂正常急性脑出血阿托伐他汀治疗组(AT组)、高血脂急性脑出血阿托伐他汀治疗组(AHT组)。患者给予阿托伐他汀10 mg/d治疗，选择治疗后2、4、6 w为观察点。

　　1.3 统计学处理

　　数据以x±s表示，采用单因素方差分析和t检验。用SPSS11.0统计软件包处理数据。

　　2 结 果

　　AT组血清IL1β、TNFα、MMP2浓度和A组比较显著降低(P<0.05)，TC、LDLC 值AT组和A组也无明显变化。AHT组2、4、6 w血清IL1β、TNFα、MMP2、TC、LDLC浓度与AH组相应时相比较均显著降低(P<0.01)，AHT组6 w后IL1β、TNFα、MMP2、TC 、LDLC浓度值和2 w值比较明显降低(P<0.01)。AHT组血清IL1β、TNFα、MMP2浓度均比AT组增高，AH组血清IL1β、TNFα、MMP2浓度亦均比A组增高，且AHT组2、4、6 w值比AT组相同时相点都明显增高(P<0.01)。

　　3 讨 论

　　出血性脑损伤的原因之一是炎症反应，最早是白细胞黏附内皮细胞，继而BBB遭破坏，炎性细胞侵入缺血受伤脑组织。脑缺血及再灌后也出现MMPs的表达增加，尤其是MMP2和MMP9活性增加与脑微血管通透性、BBB通透性、BBB的崩溃、炎性细胞侵入和脑水肿明显相关。MMP2、MMP9与动脉粥样硬化、缺血性脑损伤关系密切〔3〕。MMP在脑缺血疾病早期诊断中的作用以及应用MMP抑制剂预防溶栓后出血性并发症方面的研究也越来越多〔4〕。我们研究发现MMP2的活性在出脑血发生后持续数天升高。同时我们又对IL1β、TNFα这两个炎症细胞因子进行了检测，也发现IL1β、TNFα急性脑出血患者急性期IL1β、TNFα血清水平也显著升高。IL18和IFNγ高峰值与MMP2比较具有滞后性，证实了急性脑梗死后炎症反应可以增强血管基底膜的病理性损伤参与了急性脑梗死的发病机制。

　　炎症反应参与了急性脑出血的发生与发展，其中炎症因子IL1β和TNFα从中发挥了重要作用。他汀类药物抗炎症作用有多种机制，包括减弱炎症细胞向斑块内的趋化和聚集，抑制巨噬细胞可溶性细胞间黏附分子及金属蛋白酶的表达等〔5，6〕。本实验结果证明阿托伐他汀具有抑制急性脑出血炎症反应和维护BBB功能的完整性发挥脑保护作用。本实验也说明了血脂代谢异常通过炎症过程和破坏BBB的完整性促发了急性脑出血的发生，进一步证实了阿托伐他汀可以通过降低急性脑出血患者IL1β、TNFα、MMP2表达发挥其保护作用。由于本实验样本量少，观察时间点不多，对于阿托伐他汀对急性脑出血的脑保护作用未作充分的研究，但目前临床上已广泛应用于治疗心脑血管疾病和神经变性疾病的防治，对于急性脑出血也是一种值得信赖的有效保护剂。

　　【参考文献】

　　1 Rosell A，OrtegaAznar A，AlvarezSabin J,et al.Increased brain expression of matrix metalloproteinase9 after ischemic and hemorrhagic human stroke〔J〕.Stroke，2006;37:1399.

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　　3 王新德.各类脑血管疾病诊断要点〔J〕.中华神经科杂志，1996;29：37980.

　　4 Gao D，Zhang X，Jiang X,et al.Resveratrol reduces the elevated level of MMP9 induced by cerebral ischemiareperfusion in mice〔J〕.Life Sci，2006;78:2564.

　　5 Svedin P，Hagberg H，Savman K,et al.Matrix metalloproteinase9 gene knockout protects the immature brain after cerebral hypoxiaischemia〔J〕. J Neurosci，2007;27:15118.

　　6 林 毅,陈新民,罗助荣,等.不同剂量阿托伐他汀对急性冠脉综合征患者炎症及血小板和纤溶活性的影响〔J〕.中国全科医学,2007;10(13):10602.