T细胞活化及共刺激分子信号转导与动脉粥样硬化的关系

　　作者：韦柳霞,朱继金　　作者单位：广西医科大学研究生学院，广西 南宁

　　【摘要】T细胞介导的针对斑块抗原的适应性免疫应答反应是动脉粥样硬化(AS)一系列炎症反应的主要环节。初始T细胞接受抗原后的活化必须依赖T细胞共刺激分子介导的共刺激信号通路。通过调控T细胞共刺激分子抑制T细胞介导的炎症反应可延缓动脉粥样硬化的进程，为动脉粥样硬化的免疫治疗提供了新的靶点。

　　【关键词】 T细胞;T细胞共刺激分子;动脉粥样硬化

　　动脉粥样硬化(AS)是一种有免疫系统参与的慢性炎症[1]，其中T细胞介导的针对斑块抗原的适应性免疫应答反应是一系列炎症反应的主要环节[2]。T细胞识别抗原后的完全活化必须依赖于T细胞表面的膜蛋白分子及其配体介导的共刺激信号。通过调控T细胞共刺激物，抑制T细胞介导的炎症反应，达到延缓动脉粥样硬化进程的目的成为近年研究的热点。本文综述T细胞共刺激分子在动脉粥样硬化形成过程中的作用，旨在探讨T细胞共刺激分子作为动脉粥样硬化治疗新靶点的意义。

　　1 .T细胞与T细胞共刺激分子

　　T细胞是获得性免疫应答的主要识别和效应细胞，主要功能是对抗原的识别、应答和清除。T细胞的活化需要两种信号同时存在(即双信号模型，two-signal mode1)。一是抗原特异性信号，由T细胞受体(TCR)与抗原肽-MHC复合物介导的第一信号;二是协同刺激信号，由表达于T细胞表面的膜蛋白分子及其配体介导的共刺激信号，T细胞识别抗原后的完全活化必须依赖该信号通路。

　　T细胞共刺激分子是表达于T细胞表面的一类跨膜糖蛋白，其与配体结合不仅能增强T细胞与抗原递呈细胞(APC)的连接及促进TCR与抗原肽——MHC复合物的结合，还可向T细胞传递完全活化所必须的辅助信号，参与诱导T细胞增殖、分化及功能成熟的不同阶段[3]。当仅具有第一信号而缺失第二信号(共刺激信号)时，T细胞不但不被激活，反而对抗原刺激形成无能状态(anergy)。目前，已在T细胞表面发现了多种介导共刺激信号的膜蛋白分子及其配体，这些介导共刺激信号的膜蛋白分子大体可分为三类： 一类是与CD28及其配体具有同源性的CD28家族;其次是结构与肿瘤坏死因子(TNF)及其受体相关的共刺激信号分子;第三类是结构与SLAM(Signaling Lymphocyte Activation Molecule)相关的共刺激因子。

　　2 .T细胞共刺激分子在动脉粥样硬化炎症反应中的作用

　　2.1 T细胞参与动脉粥样硬化。在动脉粥样硬化形成中，T细胞进入内膜，分泌细胞因子，使单核巨噬细胞、平滑肌细胞加速迁移和增殖，放大炎性反应，这是动脉粥样硬化形成的主要原因[2]。近年来有大量研究表明T细胞有促动脉粥样硬化作用。

　　首先，高脂血症患者外周血中T细胞总数及T细胞比例升高，不稳定型心绞痛患者外周血中可检测到活化T细胞[4]。其次，动脉粥样硬化损害部位发现大量T细胞浸润。T细胞尤其是CD4+T细胞存在于人类及鼠类动脉粥样损害部位[5]。再次，T细胞与动脉粥样斑块中的相关抗原发生反应，如氧化型低密度脂蛋白胆固醇(oxLDL)[6]、热休克蛋白(heat-shock pro-teins，HSPs)[7]等，从而促动脉粥样硬化的形成。此外，抑制Th1通路也可减少动脉粥样损害[8]。

　　可见，T细胞介导的免疫应答反应在动脉粥样硬化的形成过程中起着相当重要的作用，抑制T细胞的活化，可减少动脉粥样硬化的炎症反应，从而减轻动脉粥样损害。

　　2.2 T细胞共刺激分子的活化促进动脉粥样硬化形成。近几年的研究揭示了T细胞共刺激分子的功能对动脉粥样硬化形成的影响。其中，B7家族成员在动脉粥样硬化形成中的作用已经获得证实。协同刺激分子B7与配体CD28/CTLA-4的结合是Thl和Th2细胞活化的通路。B7-1、B7-2和ldlr三重缺陷的C57BL/6小鼠主动脉弓和降主动脉中的脂质比Ldlr-/-小鼠少。这种差别明显表现在早期动脉粥样硬化中(高脂喂养8周)，表明B7-1和B7-2加速早期动脉粥样硬化形成，这与T细胞促进早期动脉粥样硬化形成的发现相一致。另外，三重缺陷小鼠动脉粥样损害中平滑肌细胞和胶原蛋白含量较少，表明T细胞共刺激分子经B7-1和B7-2通路刺激纤维斑块形成[9]。

　　CD40是相对分子质量为40～50u的一种I型跨膜糖蛋白，属肿瘤坏死因子受体(TNFR)家族成员，被认为是首要的共刺激物。它们表达于某些动脉粥样损害部位的细胞上：内皮细胞(ECs),T细胞，B细胞，巨噬细胞及血管平滑肌细胞(SMCs)[10]。另外，血小板上CD40L的表达促进动脉粥样斑块形成。血小板表面表达的CD40L可被粘附，产生可溶性CD40L片段，触发多种炎性反应[11]。利用抗-CD40L抗体或CD40L靶基因阻断CD40-CD40L反应通路不仅减少Ldlr-/-和ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化损害，并有稳定斑块的作用(巨噬细胞和T细胞减少，SMCs和胶原含量增多)[12]。CD40也可预测近期发生的急性心肌梗死[13]。

　　OX40/OX40L同样属于TNFR/TNF超家族成员。Ohshima等研究发现，在OX40/OX40L信号作用下MODC细胞膜分子CD80、CD86、CD54、CD40表达上调，明显促进IL-12、TNF-α、IL-1、IL-6炎性介质的产生，表明OX40/OX40L促进了树突状细胞(DC)成熟[14]。成熟活化的树突状细胞激活T细胞，进而损伤血管内皮细胞，并激活单核/巨噬细胞及血管平滑肌细胞产生炎性细胞因子、趋化因子及基质金属蛋向酶(MMPs)等，进而启动并加剧动脉粥样硬化的免疫炎症反应。

　　通过对上述T细胞共刺激分子的研究表明，T细胞主要通过T细胞共刺激分子介导的信号通路发挥效应，从而扮演了促动脉粥样硬化的重要角色。

　　3.展望

　　目前，AS的治疗主要依赖于药物调脂治疗，例如降低血浆低密度脂蛋白和甘油三脂水平，升高血浆高密度脂蛋白水平，或者刺激高密度脂蛋白介导的保护机制。对炎症靶细胞尤其是T细胞的干预有望成为抗AS的治疗手段之一，有研究表明通过调控T细胞共刺激分子抑制T细胞介导的炎症反应可延缓动脉粥样硬化的进程。然而，对于减少炎症反应治疗AS的瓶颈问题在于寻找单纯抑制AS介导的炎症过程而对整个免疫系统不产生抑制影响的药物。2006年，抗CD28人源化单克隆抗体——TGN1412Ⅰ期临床试验出现了灾难性意外，6名接受药物注射的志愿者在药物注射后都出现严重的细胞因子释放综合征，导致脏器衰竭等严重后果。有专家表明，人体的记忆T细胞(实验动物体内不存在)可能是造成TGN1412Ⅰ期临床试验志愿者多器官功能衰竭的关键因素。

　　综上所述，T细胞共刺激分子介导的信号通路在动脉粥样硬化炎症反应中起关键性作用，有望成为AS治疗的新靶点，但尚无强有力的临床证据支持抗T细胞共刺激分子的治疗作用。对于AS的免疫治疗的研究和探索任重而道远。

　　【参考文献】

　　[1] Ross R. Atherosclerosis——an inflammatory disease[J]. N Engl J Med,1999,340:115-126.

　　[2] Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease[J]. N. Engl. J. Med, 2005,352:1685-1695.

　　[3] Xiaosong Wang . T-cell co-stimulators as anti-inflammatory targets for atherosclerotic disease[J] Future Medicine , 2006, 2: 187-195.

　　[4] Neri Serneri GG,Prisco D,Martini F,et al. Acut T-cell activation is detectable in unstable anginal[J].Circulation,1997,95(7):1806～1812.

　　[5] Hansson GK, Holm J, Jonasson L. Detection of activated T lymphocytes in the human atherosclerotic plaque. Am. [J]. Pathol.,1989,135, 169～175.

　　[6] Stemme S, Faber B, Holm J, Wiklund O, Witztum JL, Hansson GK: T lymphocytes from human atherosclerotic plaques recognize oxidized low density lipoprotein.[J] Proc. Natl Acad. Sci. USA 1995,92, 3893～3897 .

　　[7] Xu Q: Role of heat shock proteins in atherosclerosis.[J] Arterioscler. Thromb. Vasc Biol,2002, 22, 1547～1559 .

　　[8] Laurat E, Poirier B, Tupin E et al.: In vivo downregulation of T helper cell 1 immune responses reduces atherogenesis in apolipoprotein E-knockout mice.[J] Circulation,2001,104,197-202 .

　　[9] Buono C, Pang H, Uchida Y, Libby P, Sharp AH, Lichtman AH: B7-1/B7-2 costimulation regulates plaque antigen-specific T-cell responses and atherogenesis in low-density lipoprotein receptor-deficient mice.[J] Circulation,2004, 109, 2009-2015 .

　　[10] Schonbeck U, Libby P: CD40 signaling and plaque instability. [J] Circ. Res,2000,89, 1092-1103.

　　[11] Andre P, Nannizzi-Alaimo L, Prasad SK, Phillips DR: Platelet-derived CD40L: the switch-hitting player of cardiovascular disease.[J] Circulation,2002, 106, 896-899 .

　　[12] Schonbeck U, Sukhova GK, Shimizu K, Mach F, Libby P: Inhibition of CD40 signaling limits evolution of established atherosclerosis in mice.[j] Proc. Natl Acad. Sci. USA,2000,97, 7458-7463 .

　　[13] Vishnevetsky D, Kiyanista VA, Gandhi PJ.CD40 ligand: a novel target in the fight against cardiovascular disease. Ann. [J] Pharmacother. 2004,38, 1500-1508.

　　[14] Chen AI.McAdam AJ.Buhhnann JE.et a1 .OX40一ligand has a critical eostimulatory role in dendritic cell：T cell interactions.Immunity.1999.11：689-698.