钙剂防治原发性骨质疏松的研究进展

　　作者：邓敦 曹成福 周军杰 石继祥 纪斌 成宇翔 石文俊 作者单位：上海中医药大学附属普陀医院骨科，上海 200062

　　【关键词】 钙剂;原发性骨质疏松;防治研究

　　骨质疏松(Osteoporosis,OP)是一种以骨量减少、骨组织显微结构退化为特征，以致骨的脆性增高而骨折危险性增加的一种全身性骨骼疾病〔1〕。其骨量减少包括骨矿物质和基质等比例的减少;骨微结构退变指由于骨组织吸收和形成骨代谢失衡等原因所致，表现为骨小梁结构破坏、变细和断裂;骨的脆性增高、骨力学强度下降、骨折危险性增加，对载荷承受力降低而易发生微细骨折或完全骨折。本病多发于绝经后妇女。目前治疗OP的药物主要包括骨吸收抑制剂、骨形成促进剂、钙剂及维生素等。该病以预防为主，而钙剂是预防效果最好的药物之一。国内近年来钙剂防治OP的防治研究取得较大进展。

　　1 钙剂防治OP的理论基础

　　1.1 骨质疏松病因学

　　OP病因学最重要的因素之一就是营养状态。营养因素包括钙、磷、蛋白质及微量元素如氟、镁、锌等。钙是人体中最重要的元素，是生命的“源泉”。OP的病理机制主要是血钙水平下降，使PTH分泌增多，它作用环磷酸腺使其升高造成破骨细胞活性增强，骨吸收加速，骨钙融出，骨吸收超过骨形成，发生OP。Harris〔2〕的研究表明:每日饮用2～3杯煮沸咖啡或5～7杯速溶咖啡，可加速低钙摄入妇女脊柱及全身的骨质丢失，但对钙摄入接近或超过800 mg/d的妇女并无此副作用。因此，摄入足够的钙是预防该病的重要基础。绝经后骨质疏松的预防比治疗更有价值和有效，钙剂的预防作用主要包括：提高骨峰值量和预防骨的加速丢失。钙剂是绝经后骨质疏松治疗的基本辅助药物。

　　钙是骨代谢的重要因子,钙的缺乏是低骨量的重要原因。成年人体内99%以上的钙储存于骨骼中,甲状旁腺是调节细胞外液中钙离子浓度的重要激素之一,骨骼是甲状旁腺调节血钙水平的主要靶组织,当钙摄入不足,血钙水平下降,甲状旁腺素分泌增加,溶骨作用加快,动员骨钙入血。雌激素有拮抗甲状旁腺素的作用,老年妇女雌激素水平下降，对甲状旁腺素的拮抗作用减弱,同时老年妇女消化吸收能力下降,钙摄入不足,更多的骨钙被动员入血,引起OP。

　　1.2 钙的生理作用

　　钙是人体中含量最高的无机元素，约占体重的2%(1 200～1 400 g)左右，在甲状旁腺激素、降钙素及维生素的调节下，机体存钙量相对恒定，体内钙存在于骨骼中，正常血浆钙浓度为2.25～2.75 mmol/L。钙对骨骼的形成、维持神经与肌肉的正常兴奋性、参与凝血机制、降低毛细血管通透性具有一定作用。Shea〔3〕的临床研究表明补充钙剂和维生素D能使椎体骨折的危险降低37%。因此,保证适量的钙和维生素D摄入是维持骨骼健康的基础。目前，世界各国的卫生机构和学术组织都将适当补充钙剂作为防治OP的基础措施。

　　2 钙剂防治的研究进展

　　2.1 钙剂的分类

　　钙剂品种繁多，主要分为：(1)无机钙类及其制剂:其水溶性小，但能在胃酸中溶解,含钙量高，是所有药用钙盐中含钙量最高的一种，且价格低廉，是目前应用最广的补钙剂，但此类钙剂可引起嗳气、便秘等不良反应，胃酸缺乏者会影响其吸收，老年人选用时应注意。如纳米钙主要成分碳酸钙、甘露醇、枸橼酸等;钙尔奇D主要成分碳酸钙、维生素D等。(2)有机钙类：这些钙剂的水溶性好，但吸收率低，多与其他钙盐一起制成复方制剂应用,如葡萄糖酸钙、磷酸钙、乳酸钙等,但葡萄糖酸钙中含有一定糖份，尤其不利于老年人服用。(3)中药钙及其他类：这类钙剂的原料大多采用动物骨骼、海洋生物的脊椎、贝壳等,碱性较强,对胃肠刺激大,如果这些生物受到污染,体内可蓄积大量重金属,若加工不当会影响人体健康。如龙牡壮骨冲剂是由龙骨、牡蛎、龟板等中药组成,并配以维生素D，临床对老年人骨质疏松也有一定疗效。

　　2.2 钙剂的摄入

　　适当的钙摄入应根据个体的需要,使成年骨峰值达到最高,维持成年后的骨质,减少老年的骨量丢失。人一生钙的需要量有较大变化,儿童及青少年的快速生长期,妇女孕娠及哺乳期以及老年期钙的需要量均较大。

　　2.2.1 摄入量估计的方法

　　(1)平衡法：1998年Dowsorrhughers〔4〕在总结了大量钙平衡实验研究后指出,对于成年人而言,最佳摄入量为1 200 mg/d,这也是美国国家卫生所对50岁以上成年人推荐的摄入量。(2)直接测定法:该法测定不同年龄人体钙量,据此估计不同年龄每日体内钙潴留量,进而估算出钙的需要量。如测定出生婴儿骨内共含钙25 g,成人骨内含钙1 000 g,该差值为出生到20岁的20年内积累,20岁以前平均钙潴留134 mg/d。年增骨量4%,而青春期钙潴留量达220 mg/d。根据该潴留量,结合内源损耗估计量,可大致估算出钙的需要量。(3)钙摄入量的公式计算:钙需求量=尿钙量+内源性粪钙量+汗钙量+骨潴留钙量÷肠钙吸收率。Connie〔5〕用此方法分别计算出男、女从婴儿、幼儿、青春期到成年的钙供给量。其中青春期钙供给量最大,男、女分别为1 645 mg/d和211 977 mg/d。在考虑钙供给量时，必须注意钙摄入与排出间存在着性别,年龄等差别。Nordin〔6〕认为尿、汗及内源性粪钙排出相对不受食物钙量的影响。所有钙摄入量应该补足尿、粪、汗钙的排出量之后,还应多摄入一些才能达到骨中潴留的钙平衡。

　　2.2.2 钙摄入日推荐量

　　人一生中钙的需要量有较大变化。青春前期,钙在骨中的积累为140～165 mg/d,青春期可达400～500 mg/d。多数人在20岁左右达到成年骨峰值。因此,儿童及青少年摄入充足的钙对其成年骨峰值量的影响至关重要。一旦达到骨峰值后,骨转换保持稳定,即骨的吸收和形成保持平衡。当妇女到绝经期时,由于雌激素分泌减少,骨吸收速度增加,骨量减少,需补充较多的钙。进入老年期后,由于饮食量减少,雌激素降低,体内活性维生素D生成下降,肠黏膜吸收钙的功能下降,肠钙吸收也减少,也需要增加钙的摄入。

　　2.3 钙剂的吸收利用

　　迄今为止,人们对钙剂的吸收利用做过不少研究。由于钙在体内的吸收主要受两大因素的影响：一是机体内环境稳定调节机制,二是营养因素,包括钙剂的生物利用度以及食物中影响钙吸收的因素,即可促进钙吸收的因素如苹果酸、抗坏血酸及抑制钙吸收的因素如植酸、鞣酸等。只有在控制了机体的内环境稳定调节机制,同时又排除了食物中影响钙吸收的其他因素影响的前提下,钙的生物利用度才能真正测出。此时测得的生物利用度才能反映钙剂本身的营养价值。目前世界上唯一能进行这种测定并定量给出钙剂生物利用度的方法为同位素稀释法〔7〕。根据我们用同位素稀释法的研究结果看〔8〕有机类钙剂比无机类钙剂的生物利用度稍高一点，如柠檬酸钙为96.18%，牡蛎壳为95.13%。但从实用观点看，二者均有较高的生物利用度。因而可以认为,在选择钙剂时，钙剂本身的化学形式并不十分重要。在考虑钙吸收时，钙的摄入量以及食物中其他影响钙吸收成分存在与否更重要。

　　影响钙吸收的因素是多样的,促进因素主要有生理状态、生长、妊娠、哺乳及钙缺乏,适量的维生素D、乳糖及某些氨基酸等。干扰因素有生理状态、老年、绝经，维生素D缺乏、植酸、纤维素等。其他有膳食成分、钙磷比例、活性维生素、钙的存在形式、吸收环境等。

　　2.3.1 生理因素与钙吸收

　　Heaney〔9〕发现怀孕前肠钙吸收为27%,怀孕后为42%,哺乳期肠钙吸收率36%,因此,怀孕和哺乳期应补钙。Recker等〔10〕报道21岁组人平均钙吸收率为40%,而51岁组平均钙吸收率仅16%。Hinders等〔11〕报道平均14岁和平均62岁女性摄入钙分别为1 200 mg和650 mg,肠钙吸收率分别为 42%和24%,因此,老人应摄入更多的钙才能维持钙的需求。Ivanovich〔12〕报道70岁老年人的胃酸比年青人减少30%。正常人对碳酸钙和可溶性有机酸钙的吸收率是基本相同的，缺乏胃酸者对无机钙基本不吸收,而对枸橼酸钙则吸收为正常人的2倍,所以胃酸缺乏者应服用有机钙。无游离胃酸者40例空腹在早餐前给含250mg碳酸钙基本不吸收,餐后给钙250mg则分别吸收17%～26%,Heaney〔13〕认为钙片与食物同时服用或饭后服较空腹服用提高吸收20%～30%;1 000 mg的钙分2次服或4次服,分别提高吸收率30%或60%。Sheikh〔14〕推荐对胃酸分泌足够的人最好在两餐间服用钙剂,这样可防止食物中一些成分如草酸等对钙吸收的干扰。

　　2.3.2 维生素D与钙吸收

　　小肠全段都有维生素D受体以十二指肠浓度最高,主动转运钙有关的钙结合蛋白存在于肠的柱状上皮内,钙结合蛋白的多少与维生素D的量有关。Wishart〔15〕发现血中维生素D的含量与肠钙吸收呈正相关(r=0.23,P<0.105)。同时发现维生素D受体基因型的多态性决定肠钙吸收,在bbaa基因型的肠钙吸收大于aa基因型者,所以骨质疏松患者补充维生素D是必需的。

　　2.3.3 钙剂吸收与骨量和骨折

　　Recker〔10〕在一项为期4年的纵向研究中发现19～30岁的妇女,食物平均钙摄入为1 715 mg/d，则全身、前臂、脊椎的骠量继续增加。DawsonHughes〔16〕等对绝经晚期妇女的双盲研究证明:只有食物钙摄入低于10 mg/d者单纯补钙是有利的。Connie〔5〕的意见是,决定峰值骨量和生命后期延缓骨量的丢失,钙摄入是重要的。Recker等〔11〕发现通过每天1 200 mg钙补充治疗可降低那些低钙摄入平均433 mg/d妇女的脊椎骨折率。然而却无法降低第1次脊椎骨折的危险性。Chevally等〔17〕却发现钙补充治疗可显著降低脊椎骨折率。Chapuy〔18〕等将3 270名老年受试者随机分为安慰剂组和每天1 200 mg钙加800 IUVitD补充治疗组。补充治疗组可显著降低髋骨及其他非脊椎部的骨折发生率。DawsonHughes〔4〕在对389名男、女受试者的研究中发现，在202例安慰剂组中有26例发生骨折,187例补充钙加VitD治疗组中仅11例发生。补充治疗组的骨折累积危险率明显较安慰剂组低(P=0.102)。

　　2.4 钙剂的选用原则

　　钙剂选用原则主要为：①补充钙剂的同时应补充维生素和磷元素,目前上市的钙剂加维生素D的复方制剂较多,如钙尔奇D、凯司立D、多种钙维片等。同时,也要考虑适量补充磷元素,美国推荐的钙磷比为1∶1～3∶2。但摄入过多的磷也有损钙的平衡,有关钙磷的最佳比例尚在探讨之中。②补充钙剂应选用那些钙元素含量较高、溶解好、吸收好、生物利用度好、制剂溶出度好的药品。③注意选用适宜钙剂量。④注意钙与药物和食物的配伍。⑤注意钙剂的服用时间。口服钙制剂,以清晨和临睡前各服用1次为佳，如采取1日3次的用法,最好是于餐后1～1.5 h服用,以减少食物对钙吸收的影响;若选用含钙剂量高的制剂如钙尔奇D,则以每晚睡前服用为宜，因为人体血钙水平在后半夜及清晨最低,临睡前服用可使钙制剂得到更好的利用。⑥绝经后妇女特别是患骨质疏松者,可补充适量的人工合成的雌激素,但初始剂量一定要掌握在低剂量范围,并注意观察其不良反应,如子宫出血、子宫病变等改变。⑦阳光和运动有助于OP的预防。

　　3 小结与展望

　　综上所述,钙剂在防治OP有广阔的发展前途。从钙的生理作用，OP病因学，钙剂摄入，吸收，选用原则等方面加以探讨研究更有助于防治OP，但钙剂对原发性OP的防治研究进展仍有许多问题：①钙剂质量标准控制目前尚难于统一，研究重复性差;②钙剂制剂难以统一，制剂水平和质量控制参差不齐;③各自为阵，缺乏协作和更深入的研究;④防治条件和水平参差不齐，防治研究的可比性、重复性差;⑤不排除有些研究在不同程度上存在报道不实或夸大作用效果的情况;⑥对钙剂长期作用导致的毒、副作用的研究和报道甚少;⑦防治研究中所选指标应尽可能的全面，能代表多方面的意义。

　　【参考文献】

　　1 Suda T，Takahashi N，Martin TJ.Modulation of osteoclast differentiation〔J〕.Endocr Rev，1992;13(1)：680.

　　2 Harrisqi JC.Estrogen receptor genotypes and bone mineral density in women and men〔J〕.J Bone Miner Res,2000;10:170.

　　3 Shea B,Wells G,Cranney A,et al.Meta analyses of therapies for post the prevention of post menopausal osteoporosis〔J〕.Endocr Rev,2002;23.

　　4 DawsonHughes B.Vitamin D and calcium：recommended in take for bone health〔J〕.J Osteoprosis Int,1998;8:302.

　　5 Connie MW.Age related calcium requirements due to changes in absorption and utilization〔J〕.J Nutr,1994;124:1418.

　　6 Nordin BEC,Horsman A,Marshall DH,et al.Calcium requirement and calcium therapy〔J〕.Clin Orthop Relat Res,1979;140:21639.

　　7 鲍善芬，Windisch WK，Irchgessner M.同位素稀释技术测定标记大鼠钙的生物利用度〔J〕.营养学报,1998;20 (4):4605.

　　8 Bao SF,Windisch W，Kirchgessner M. Calcium bioavailability of different organic and inorganic dietary Ca sources〔J〕.J Anim Physiol Anim Nutr，1997;78(1):15460.

　　9 Heaney RP.Nutritional factors in osteoporosis〔J〕.Ann Rev Nutr,1993;13:287.

　　10 Recker S，Davies KM，Hinders SM,et al.Bone gain in young adult women〔J〕.JAMA，1992;268:2403.

　　11 Recker RR,Hinders S,Davies KM,et al.Correcting calcium nutritional deficiency prevents spine fracture in elderly women〔J〕.J Bone Miner Res,1996;11:1961.

　　12 Ivanovich P,Fellows H, Rich C.The absorption of calcium carbonate〔J〕.Ann Inter Med,1997;66:917.

　　13 Heaney RH,Skillman TG.Calcium metabolism in normal human pregnancy〔J〕.J Clin Endocrinol,2001;33:661.

　　14 Sheikh ME,Carol A,Santa ABS,et al.Gastrointestinal absorption of calcium from milk and calcium salts〔J〕.N Engl J Med,1997;317:532.

　　15 Wishart JM,Horowitz M,Need AG,et al.Relations between calcium intake calcitriol，polymorphisms of the Vitamin D receptor gene and calcium absorption in premenopausal women〔J〕.Am J Clin Nutr,1997;65 3：789.

　　16 DawsonHughes B,Dallal GE,Krall EA,et al.Controlled trial of the effect of the calcium supplementation on bone density in post menopausal women〔J〕.N Engl J Med,1990;323:878.

　　17 Chevalley T,Rizzoli R,Nydegger V,et al.Effects of calcium supplements on femoral bone mineral density and vertebral fracture rate in vitamin D replete elderly patients〔J〕.Osteoprosis Int,1994;4:245.

　　18 Chapuy MC,Arlot ME,Doboeuf F,et al.Vitamin D and calcium to prevent hip fracture in elderly women〔J〕.N Engl J Med,1992;327:1637.