胰岛素样生长因子-1与中枢神经系统疾病

　　作者：李植灿,洪志林　　作者单位：福建医科大学附属第二医院神经内科， 福建 泉州

　　【关键词】 胰岛素样生长因子-1,中枢神经系统疾病

　　胰岛素样生长因子-1 ( insulin-like growth factor-1，IGF-1)由70个氨基酸组成的单链碱性多肽分子，分子量为7649。它来源于体内许多细胞，通过自分泌、旁分泌和内分泌机制并与 IGF-1 受体(IGF- 1R)结合发挥多种生理作用。近年来研究发现，IGF-1是不仅是大脑发育所必需，而且可抑制细胞凋亡,有助于神经细胞受损后的功能恢复,对许多中枢疾病发挥着保护作用，并越来越得到广大国内外学者的重视。本文就IGF-1与中枢神经系统疾病，联系近年来国内外相关报导综述如下。

　　1 IGF-1对中枢神经系统疾病的保护作用

　　1.1 IGF-1与阿尔茨海默病(AD)：阿尔茨海默病(AD)是一种与认知功能下降相关的症候群，其主要症状包括：记忆力丧失，判断能力障碍，认知困难，言语丧失及日常自理生活能力下降，使得患者在某种意义上丧失了人的特征。近年来发现，IGF-1含量低下可能是促进AD的发生、发展的一个重要因素。Arai等[1]调查49名营养和生理情况相仿的百岁老人血浆中IGF-1浓度，发现IGF-1浓度越低，老年人的认知障碍越重。脑内胆碱乙酰转移酶(ChAT)活性及其乙酰胆碱 (ACh)含量降低是AD的一个重要特征。研究发现，IGF-1与IGF-1R结合后可以调节ChAT活性，抑制Ach的降解，改善学习记忆能力。Guan等[2]研究发现外源性IGF-1可增强并维持海马区ChAT活性，并推测IGF-1可通过摧化Ach的形成，保护胆碱能神经元，从而改善脑功能。石广滨等[3]通过切断成年 Wistar大鼠双侧穹窿海马伞 ,建立隔-海马胆碱能系统损害的痴呆模型，发现在痴呆组大鼠额叶、海马神经元内ChAT含量与正常对照组相比明显减少，其学习记忆能力下降，而给予IGF-1治疗后发现痴呆组大鼠胆碱能损伤得到改善，学习记忆能力提高。

　　1.2 IGF-1与新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)：HIE是新生儿时期危害最大的疾病之一，并常引起新生儿死亡和其后神经系统的发育障碍。近年来发现IGF-1参与新生儿HIE的发病的病理过程，并且血清IGF-1的高低可影响HIE的预后。奚宝珊等[4]应用放射免疫分析法测定40例HIE新生儿急性血清IGF-1的水平发现，HIE患儿急性期血浆IGF-1水平显著下降，且脑损伤越重，IGF-1降低越明显。Satar等[5]认为HIE新生儿血清IGF-1的降低，可能是一方面IGF-1通过血脑屏障参与脑的保护机制，另一方面一些细胞因子改变了GH/IGF轴，抑制IGF-1的活性。外源性IGF-1可能具有对HIE的神经保护作用。Johnston等[6]通过阻断一侧颈动脉30min再通制成胎羊脑缺氧缺血(HIBD)模型后2h，分别在侧脑室注射0.1μg，1μg，10μg的IGF-1，发现注射0.1μg和注射1μg的IGF-1 神经元缺失明显减少,并且注射1μg组的神经元缺失减少更为明显，但10μg组则无此作用。Cao等[7]研究发现IGF-1对HIBD的保护作用具有剂量依赖性，高剂量时治疗时神经保护作用消失，并推测IGF-1的神经保护作用是由一种可饱和性结合所介导的，高剂量时神经保护作用消失可能是由于过多游离IGF-1导致IGF-1R下调所致。

　　1.3 IGF-1与脑卒中：脑卒中(包括缺血性和出血性)以成为我国城市和农村人口的第一位致残和死亡原因，且发病率逐年增多。IGF-1不仅参与脑卒中后神经损伤的修复，而且与脑卒中的发病及预后密切相关。Van等[8]对鹿特丹研究中的6808 例受试者进行研究，采用Logistic回归分析受试者的卒中风险和卒中后存活情况，结果发现低水平的IGF-1增加脑卒中风险，而且还可影响脑血管病的预后。脑卒中发生后，脑内IGF-1系统被激活，同时外周循环IGF-1的重新分布[9]，使得脑内IGF-1迅速上升，从而限制迟发性细胞死亡区域的扩大，减轻脑损伤。Beilharz 等[10]通过观察IGF-1在脑缺血损伤后的变化，发现脑缺血5h内IGF-1便在缺血侧大脑半球血管内积聚,3d后IGF-1mRNA聚集在被激活的小胶质细胞上,并且在5d后达到高峰，该作者认为IGF-1参与脑缺血损伤后早期神经功能修复。外源性IGF-1可挽救损伤的神经元，促进神经功能的恢复。Wang等[11]用大脑中动脉结扎法造成大鼠短暂性缺血1h后，再经过24 h再灌注后，发现干预组(缺血1h后予以IGF-1治疗)较对照组梗死体积明显减小。储照虎等[12]将自体未抗凝血注入大鼠基底节区建立大鼠脑出血模型，并分别在造模后立即给予5μg和20μg的IGF-1，3d后取脑观察神经元的凋亡情况，结果发现IGF-1治疗组较对照组凋亡细胞显著减少，且大剂量组效果更明显。

　　1.4 IGF-1与创伤性脑损伤(TBI)：TBI是神经外科临床中常见的急症，病死率高，后遗症多。IGF-1可促进神经元分化、增殖、修复和再生，对TBI具有保护作用。Walter等[13]在大鼠脑贯通伤模型观察到，损伤后1d内IGF-1便聚集在出血灶内的巨噬细胞上，伤后3d，IGF-1亦出现在星形胶质细胞、神经元和小胶质细胞上，并在伤后5-7d达到高峰。这与Beilharz[10]观察到IGF-1在大鼠脑缺血损伤后表达的情况基本一致。说明IGF-1参与TBI后神经元的保护与修复过程。Sharma等[14]在大鼠脊髓损伤模型的研究中发现,在脊髓损伤前、后30 min内给予IGF- 1可以通过抑制NOS的上调，防止NO大量生成，减轻对神经细胞的损害。苏军等[15]用Marmarou法制成大鼠弥漫性脑损伤模型后10min，经侧脑室注入2μgIGF-1，2d后观察到IGF-1治疗组可明显减少皮层神经元缺失。

　　2 IGF-1对中枢神经系统疾病的保护机制

　　2.1 IGF-1与疾病预防：IGF-1与多种中枢性疾病的发病机制密切相关，并对疾病的发生起到预防作用。可能机制：①调节血脂异常：血脂、血糖升高易诱发脑血管病的发生，IGF-1作为与胰岛素类似的物质，具有与胰岛素类似的功能，可抑制血糖、血脂的升高。②防止动脉粥样硬化(AS)：AS是诱发脑卒中的重要因素，IGF-1可通过抑制血管平滑肌细胞的异常增生来抑制AS的发生、发展[16]。③调节ChAT活性，抑制Ach的降解：Ach降低与AD的发病密切相关，IGF-1能调节ChAT活性，增加Ach在脑组织的含量，从而延缓AD的发生。

　　2.2 IGF-1对脑损伤后的保护机制:IGF-1对脑损伤后的神经保护作用机制尚不清楚 ,可能与下列机制有关：①防止细胞的钙超载：急性脑损伤，由于钙泵失效或脑内钙稳定机制失灵均可诱发神经元内钙超载，继而触发一系列酶促反应，导致神经元的坏死。而IGF-1可通过调节神经元内钙通道结合蛋白水平而阻止细胞内钙超载继而发挥对神经元的保护作用[17]。②对抗自由基毒性：脑损伤后自由基增多是导致脑损伤加重的主要原因之一, IGF-1能降低血中脂质过氧化物含量，同时提高机体内源性抗氧化酶系统的活性从而清除自由基、减轻神经元损伤[18]。③对抗兴奋性氨基酸毒性：脑损伤可导致谷氨酸脱羧酶免疫活性降低，造成谷氨酸等兴奋性氨基酸在脑组织中的积聚，继而引发神经元死亡，研究发现IGF-1能有效阻止谷氨酸脱羧酶活性的丧失[19]，从而发挥神经保护作用。④调节一氧化氮合酶(NOS)活性：一氧化氮(NO)能加重脑损伤，IGF-1可通过抑制NOS的活性来减少NO的细胞毒性[20]，而减少神经元的损失。⑤抑制神经元凋亡：脑损伤后神经元死亡的主要方式是凋亡，IGF-1可通过激活磷酯酰肌醇3激酶(PI-3K)通路[21]和丝分裂素活化蛋白激酶(MAPK)通路[22]发挥抗凋亡作用。

　　综上所述，IGF-1不仅参与中枢系统疾病的发生、发展，而且在神经系统损伤后发挥神经保护作用。目前对IGF-1的研究仍然限于动物实验阶段，但是IGF-1的神经保护作用已被广泛证实。随着分子生物学技术的不断发展，一旦在给药途径及治疗的时间窗取得新的突破，IGF-1在中枢神经系统疾病的治疗中将有更广阔的前景。

　　【参考文献】

　　[1]Arai Y,Hirose N,Yam anmura K,et al.Serum insulin-like grow factor-1 in centenarians implication of IGF-1 as a rapid turmover protein[J].Gerontol A Biol Sci Med Sci,2001,56(2):79-82.

　　[2]Guan J,Bennet TL,Gorge S,et,al. Selective neuroprotective effects with insulin like growth factor-1 in phenotypic striatal neurons follow ischemic brain injury in fetal sheep[J].Neurosience, 2000,5(3):831-839.

　　[3]石广滨，张昱，刘群，等. 胰岛素样生长因子-1对痴呆模型大鼠学习记忆能力影响及其可能机制[J].中风与神经疾病杂志，2009，26(1)：25-27.

　　[4]奚宝珊，翁立坚.HIE新生儿血浆INS、IGF-1水平变化的意义[J].放射免疫学杂志，2008，21(2)：125-127.

　　[5]Satar M,Ozcank,Yapicioglu H,et al.Serum Insulin-like growth factor-1 and growth hormone levels of hypocic-ischemic newborns[J].Biol Neonate, 2004,85(1):15-20.

　　[6]Johnston BM,Mallard EC ,Williams CE , et al . Insulin-like growth factor-1 is a potent neuronal rescue agent after hypoxic-ischemic injury in fetal lambs[J].Clin Invest,1996,97(2):300-308.

　　[7]Cao Y,Gunn AJ,Bennet L,et al. Insulin like growth factor(IGF)-1 suppresses oligodendrocyte caspase-3 activation and increases glial proliferation after ischemia in near-term fetal sheep[J].Cereb Blood Flow Metab,2003,23(6):739-747.

　　[8]Van Rijn MJE，Slooter AJC,Bos MJ，et al.Insulin-like growth factor Ⅰ promoter polymorphism,risk of stroke,and survival after stroke:The Rotterdam study[J].Neurol Neurosurg Psychiatry,2006,77(1):24-27.

　　[9]Schwab S, Spranger M, Krempein S, et al. Plasma insulin- like growth factor-1 and IGF binding protein 3 levels in patients with acute cerebral ischemic injury[J].Stroke, 1997,28:1744-1748.

　　[10]Beiharz EJ, Russo VC, Butler Q ,et al. Co-ordinated and cellular specific induction of the components of the IGF/IGFBP axis in the rat brain following hypoxic-ischemic injury[J]. Brain Res Mol Brain Res,1998,59:119-134.

　　[11]Wang JM, Hayashi T, Zhang WR, et al. Reduction of ischemic damage by application of insulin-like growth factor-1 in rat brain after transient ischemia[J]. Acta Med Okayama, 2001, 55:25-30.

　　[12]储照虎，费世早，马领松，等.脑出血大鼠脑组织IGF-1的表达及其对细胞凋亡的影响[J].中华神经医学杂志，2006，11(5)：1102-1104.

　　[13]Walter HJ,Berry M,Hill DJ,et al.Spatial and temporal changes in the insulin-like growth factor(IGF) axis indicate autocrine/paracrine action of IGF-1 within wounds of the rat brain[J].Endocrinology，1997,138(7): 3024-3034.

　　[14]Sharma HS, Nyberg F, Westman J, et al .Brain derived neruotrophic factor and insulin like growth factor-1 attenuate up regulation of nitric oxide synthase and cell injury following trauma to the spinal cord. An immunohistochemical study in the rat[J].Amino Acids, 1998, 14: 121-129.

　　[15]苏军，章翔，吴景文.胰岛素样生长因子-1对大鼠弥漫性脑损伤的保护[J].中国临床康复，2003，16(7)：2314-2315.

　　[16]周玉娟，刘福林，张永健.胰岛素样生长因子-1对血管平滑肌细胞的作用机制[J].临床荟萃，2006，21(7)：525-526.

　　[17]Peruzzi F, Prisco M, Dews M,et al. Multiple signaling pathways of the insulin-like growth-factor 1 receptor in protection from apoptosis[J]. Mol Cell Biol,1999, 19:7203-7215.

　　[18]车玉琴，林巧，刁尧，等.胰岛素样生长因子-1对脑缺血再灌注损伤大鼠血清血清丙二醛和谷胱甘肽过氧化物酶的影响[J].中华老年医学杂志，2007，26(9)：702-703.

　　[19]Guan J, Waldvogel HJ, Faull RL, et al. The effects of the N- terminal tripeptide of insulin-like growth factor ycine-proline-glutamate in different regions following hypoxic-ischemic brain injury in adult rats[J].Neuroscience, 1999, 9:649-659.

　　[20]Tagami M,Ikeda K,Nara Y,et al.Insulin-like growth factor-1 attenuates apoptosis in hippocampal neurons caused by cerebral ischemia and reperfusion in stroke-prone spontaneously hypertensive rats[J].Lab Invest.1997,76(5): 613-617.

　　[21]Leinninger GM,Backus C,Uhler MD,et al. Phosphatidylinositol 3-kinase and Akt effectors mediate insulin-like growth factor- 1 neuroprotection in dorsal root ganglia neurons[J].FASEB J, 2004，18(13):1544-1546.

　　[22]Jotaro S,Yoshito K,Hiroshi K. Synergistic action of R-Ras and IGF-1 on Bcl-xl expression and caspase-3 inhibition in BaF3 cells: R-Ras and IGF-1 control distinct anti-apoptotic kinase pathways[J].FEBS Letters, 1998，437(2):112-114.