雄激素不敏感综合征临床诊治分析

雄激素不敏感综合征(androgen insensitivity syndrome, AIS)又称肇丸女性化综合征(testicuiar feminization syndrome, TFS) , 床较为少}L，是一种严重的雄激素受体(AR)应答异常伴X一连锁隐性遗传疾病，为男性假两性畸形中最常见的类型。在原发性闭经患者中，本病于性腺发育不全和先天性无阴道之后居第三位。估计发病率为20 000例存活男婴中有1例。鉴于AIS的临床罕见性，本文回顾性分析并总结我院1985年9月一 2012年6月收治6例AIS患者的临床特征和治疗方法，现报告如下。

1资料与方法

1.1临床资料

本组6例，均为社会女性性别，年龄5一25岁，平均15岁。6例患者均智力发育正常。其中例1, 例2，例3为姐妹关系，例5和例6为姐妹关系。6 例患者临床表现较为一致，除1例患者5岁发育尚不完全外，因双侧阴唇处肿块就诊，其余患者均为女性表型，因原发闭经(2例)或原发闭经伴腹股沟包块((3例)就诊。所有患者阴毛、腋毛稀少或缺如 (图W，除例3 C6岁患儿)无乳房发育外.余均有乳房发育(图2)，但乳头发育稍差外生殖器均呈女性，大小阴唇发育幼稚，阴蒂不大，阴道呈育端，无宫颈(图1)，性腺以双侧腹股沟(3例，图3)和盆腔 (2例)为主，大阴唇(1例)内亦可见。

1.2方法

所有患者均仔细询问病史和家族史，进行全面细致的全身检查，均取外周血进行淋巴细胞核型分析，并且6例患者均术前检测肇酮.FSH, I_H, PR、，雌二醇水平及腹部B超检查.部分患者行盆 腔CT检查其中5例患者进行了手术治疗，1例患者年龄小.家属不接受手术治疗.行保守治疗。听有手术标本均行病理检查。

2结果

2. 1实验室及辅助检测结果 6例患者染色体核型均为46,XY(图4)，其中 6例患者性激素水平除皇酮;10. 3--34. 93 nmol/L (参考值:男8. 4一28. 7 nmol/L，女0. 5一2. 6 nmol:一 I)和I_H;l;p. 18一38. 2工U'L(参考值:男20 -70岁.1. 5一q, 3工U一工，大于70岁3. 1一34. 6 工U一工，女卵泡期2. 8一13. 3 IU/L)激素水平有升高外.其余PRI, FSH以及雌二醇激素水平均未见明显改变或0 6例患者行B超及部分行CT检查提示均未发现盆腔内有子宫及卵巢组织，发现攀丸位于双侧腹股沟包块3例(5000，图5),丸位于一侧腹股沟和腹腔内2例(3300),位于大阴唇内1例(17环)。

2. 2手术及术后病理 6例AIS患者中，除第2例因年龄小未行手术治疗，其余均行手术切除性腺组织并送病理检查。其中2例患者行双侧腹股沟肿块切除术，2例患者行腹腔性腺肿块切除术并一侧腹股沟肿块切除术， 1例患者行双侧大阴唇肿块切除术。取一侧腹股沟斜切口约3 cm，切开皮肤及皮下各层。打开腹股沟管，可见一侧肇丸，仔细分离出输精管，予以切断，近端以丝线结扎，分离出精索予以切断，再切除肇丸，断端丝线结扎并缝扎。覃丸位于腹腔者，继 续切除腹前壁肌肉及腹膜，进人腹腔，仔细探查腹腔内肇丸样组织，发现后，切除方法同腹股沟票丸切除。术后逐层缝合切口，防止切口庙出现。术后病理报告均提示由黑丸间质细胞和支持细胞组成的正常象丸组织，未发现攀丸肿瘤。具体结果见表。

2. 3术后处理 术后伤口换药3 d,伤口愈合病情好转出院后给予小剂量的戊酸雌二醇(商品名:补佳乐2 mg/ d)维持治疗，并嘱患者定期门诊检测性激素水平。

2. 4术后随访 6例患者中有4例得到随访，随访时间36^49 个月，患者女性外貌特征明显，乳房发育正常，女性 生殖器官未见明显改变，未发现明显骨质疏松及骨折报道。

3讨论

该病患者染色体核型为46 , XY，性腺是肇丸，其间质细胞的雄激素合成正常，血浆中也有足够的雄激素水平和适量的雌激素水平，以维持其男性或女性外貌。但是由于雄激素受体基因突变，导致功能正常的雄激素受体缺失或减少，最终形成患者从几乎正常男性到几乎正常女性的广泛表型。根据雄激素的抵抗程度及其女性化程度，临床上分为完全型和不完全型。完全型AIS在临床上更加常见，患者女性表型，无子宫、卵巢，身体无体毛或有少量绒毛生长;不完全型AIS，常伴有外阴不同程度的男性化表现，如阴蒂肥大、尿道下裂等表现。

该病患者雄激素产生正常，但由于定位于X 染色体上Xql l-12的雄激素受体(AR)基因发生突变，致靶器官对塞酮或双氢罕酮无应答。雄激素在男性第二性征的维持和男性生殖器官的发育中扮演着重要角色，而这些作用的发挥又是被AR所调解的。AR是一种配体依赖性的转录因子，它广泛存在于靶细胞的胞质和细胞核中，当雄激素通过扩散进人细胞并与雄激素受体结合后，改变雄激素受体构象使其形成二聚体，进人细胞核中与靶基因启动子周围的特异DNA序列结合，在协转录因子的协助下调节靶基因的转录，产生影响男性表型的各种蛋白质。AR是一种蛋白，其编码基因(Tfm 基因)定位于Xqll-12，长约90 Kb，由8个外显子调控的4个功能域组成，即转录调节区、DNA结合区、铰链区和激素结合区。虽然AIS患者雄激素合成正常，但由于Tfm基因突变，导致功能正常的雄激素受体缺失或减少，使雄激素不能发挥正常效应。有关Tfm基因突变的报道至今已经有300多种，主要分为以下几类:①单个的点突变，导致终止密码子提前出现或者替代氨基酸。②核普酸的插人或者缺失，常常导致框移突变。③完全或者部分基因缺失(X10个核昔)。④内含子的剪接位点突变，而Tfm基因突变主要集中在DNA结合区和配体结合区，以点突变最为常见。有研究报道，位于配体结合区的N771H基因片段中A-C点突变和p. F698L基因片段中T-G点突变都可引起 AIS}''。转录调节区的突变比较少见，至今为止只有54例报道，尽管这个区域编码了超过一半的雄激素受体蛋白，转录调节区的突变通常引起完全型 AIS}s}。内含子剪接位点的突变更少见，其中多数是由于G碱基突变引起的，有研究报道利用PCR- SSCP以及PCR产物直接测序的方法，发现了1例内含子5与外显子F交界处G,T的突变，该突变位于内含子5的3’端最末处，与外显子F的端紧邻，属剪接受点突变。当该患者剪接受点的AG 突变为}(r后引起了完全型八工.估计该突变激活了一个隐藏的剪接位点，发生了异常拼接，转录翻译后形成长于或短于正常雄激索受体蛋白的产物. 致使雄激素受体与雄激素的结合活性、雄激素受体的二聚化或核内定位异常。临床上也有一此aIs 患者检测不到Tfm基因的突变，有学一者认为可能是协转录因子功能缺陷所致件。

AIs患者由于雄激素受体基因缺陷.靶细胞不能产生相应的受体，性激素不能与受体结合发挥正常的生物效应。血液中即使有足量的雄激素亦不能与靶细胞结合，从而影响患者向男性化方向发展体内雌激素受体正常.架酮经芳香化酶作用转变为雌激素.在雌激素作用影响下.第二性征呈女性化而表现为女性化综合征。根据雄激素受体的完全和不完全异常.可分为完全性的雄激素不敏感和不完全性的雄激素不敏感完全性的雄激素不敏感患者表现为女性外生殖器，但无女性内生殖器管道，阴道为盲端.无子宫和卵巢等器官.阴毛和腋毛稀少或缺如。患者常因原发性闭经伴腹股沟包块就诊。青春期出现罕酮升高.伴工H异常升高，但生精功能和机体男性化障碍本组6例患者中，有5例出现肇酮升高，6例出现I_ H异常升高。不完全性的常出现两性畸形，外阴不同程度的男性化表现，如阴蒂肥大、尿道下裂等表现。完全性雄激素不敏感与部分雄激素不敏感鉴别点在于后者常伴有一定程度女性男性化，或男性女性化，伴隐肇，会阴尿道下裂，小阴茎，阴囊分裂等川。 a s患者的诊断目前主要依靠体征及染色体检查，若染色体核型为46 . XY，表现为女性并伴有腹股沟庙，在腹股沟区或阴唇内可触及黑丸样肿物，查阴道呈盲端，B超或盆腔C}T检查提示未发行子宫和卵巢，再加上患者青春期后以“原发性闭经”为主诉，应考虑本病的诊断本例患者中有4例以“原发性I淘经”就诊(年龄1625岁)，诊断应排除肇酮合成障碍，酶缺乏引起肇酮生成减少导致的男性化 不足现象和肾上腺增生导致的男性化现象。性激素六项检查有助于诊断和鉴别诊断.有条件者还应进一步行染色体病因学分类诊断。 AIS的治疗应考虑患者年龄、社会心理性别、内分泌情况、外生殖器矫形的可能性综合考虑。年龄较小，尚处于青春期前的AIS,肇丸尚未发育完全，发生辜丸肿瘤的可能行较小，可暂不切除翠丸，使其能够分泌足够的雌激素维持其女性化发育。年龄较大，处于青春期后的AIS，发生肇丸肿瘤的可能性约。,需要密切跟踪随访，青春期后宜切除象丸。术后给予小剂量的雌激素维持女性化特征，避免骨密度继续下降或不能恢复到正常同龄女性水平等问题出现完全性的AIS以女性特征为主，故治疗上以女性生活方式抚养。对不完全型患者来讲，肇丸恶变率相对完全型来说要，且在青春期会发生男性化现象.为避免由于向男性化发展以及两性畸形给患者造成过多的心理障碍，应在青春期前切除肇丸。对于AIS患者的外生殖器重建，由于完全型AIS多为女性生殖器表现，多考虑女性生活方式，故无需外阴整形。而不完全型的aIS患者，由于多存在外阴畸形，使患者感到自卑心理，应根据病情需要行相应的外阴整形术，让患者保持良好的心理状态，更加自信面对生活。同时有短阴道的患者可行阴道扩张术，或在成年后行阴道成形术。打一张失败或阴道缺如患者应于婚前行阴道成形术。同时，对于AIS患者的心理治疗也不可忽视，由于生理的缺陷，可能导致孤独、焦虑、抑郁、悲观等心理反应，此时心理机构积极引导极为重要。 上世纪七十年代Wilson等建立了测定外阴皮肤成纤维细胞中AR理化性质的方法.在过去几十年中成为诊断AIS的金标准。方法为活检取得患者的外阴皮肤进行成纤维细胞体外培养，以放射性元素标记的雄激素进行受体结合试验，评价雄激素抵抗程度。同时对于可疑患者也可直接提取患者 外周血白细胞DNA进行基因诊断。常用PCR- SS-CP，等位基因特异性PCR，外显子ICAU重复序列长度分析等方法检测AR基因的结构异常。

由于AIS患者早期除性腺位置异常外，无其他明显异常表现，常到青春期后原发闭经才就诊，故就诊较晚，早期诊断亦较困难。所以刘一于具有AIS 遗传病史家族患儿，应注意检查腹股沟和大阴唇内的包块，结合染色体的检查，以早期发现AIS患者。同时在行“女孩”“庙”手术的时候，应特别注意 AIS疾病的可能.以便及早明确诊断、定期随诊，并警惕肇丸肿瘤的发生。鉴于AIS有家族遗传胜.目前认为AIS家系应做产前诊断和选择性流产。具体方法为早期绒毛或中期羊水检查，若胎儿染色体核型为46 , XY，孕中期B超检查胎儿外生殖器，如为正常男性外生殖器则继续妊娠，如为女性或生殖器发育异常则终止妊娠。对未做产前诊断的性发育异常新生儿，特别是有此类家族史的新生儿。应尽早确定染色体性别，选择适宜的抚养方式·宜于身心健康发展。 随着医学技术的发展，近年应用分子生物学技术鉴定雄激素受体基因异常成为诊断AIS快速有效的方法，相信随着分子遗传学和细胞遗传学理论和技术的进步，对肇丸女性综合症的认识将越来越深人，为AIS的诊断和治疗提供越来越多的帮助。

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