影响T2期膀胱移行细胞癌患者预后因素分析

　　作者：褚雷,李青,李博,赵庆利,李顺　　作者单位：山东大学附属千佛山医院泌尿外科， 济南 250014

　　【摘要】目的 分析影响T2期膀胱移行细胞癌患者生存时间因素。方法 1984～2004年间初次收治T2M0膀胱移行细胞癌患者共105例，获得随访85例，采用SPSS12.0软件对可能影响生存时间的因素(如病理特点、治疗方案等)进行Cox回归分析。结果 病历资料3、5年疾病特异生存率分别为77.65%、65.88%。影响生存时间的因素分别为：区域淋巴结转移，危险比为4.809;病程2个月以上，危险比为3.035;肿瘤高分级，危险比为2.781，多发肿瘤，危险比为2.710;采用卡介苗(BCG)灌注较丝裂霉素C(MMC)灌注效果好，危险比为0.692。结论 有无区域淋巴结转移对决定手术方式起重要作用;行保留膀胱手术患者可首先选择BCG灌注，不能耐受时可选用副作用较小的化疗药灌注;及时诊断治疗可改善患者预后及生存质量。

　　【关键词】 膀胱肿瘤;癌，移行细胞;投药，膀胱内;预后

　　Parameters influencing the long-term survival of patients with T2 stage transitional cell carcinoma of the bladder

　　CHU Lei，　LI Qing，　LI Bo，　ZHAO Qing-li，　LI Shun

　　(Department of Urology, Qianfoshan Hospital Affiliated to Shandong University， Jinan 250014, China)

　　Abstract： Objective To determine parameters affecting the long-term survival of patients with T2 stage transitional cell carcinoma of the bladder. Methods From 1984 to 2004, 105 patients with T2M0 transitional cell carcinoma of bladder were treated, of which 85 patients were followed up. The possible survival-related factors including clinical and pathological figures were analyzed by Cox′s proportional hazard model in these patients. Results The 3-year and 5-year disease specific survival rates were 77.65% and 65.88%. Parameters affecting the long-term survival were: regional lymph nodes metastasis(the hazard ratio was 4.809), course over 2 month (the hazard ratio was 3.035), grade(the hazard ratio was 2.781), multiple tumors(the hazard ratio was 2.710), and the intravesical instillation of Bacille Calmette-Guérin was superior to the instillation of mitomycin C(the hazard ratio was 0.692). Conclusions Regional lymph nodes metastasis plays an important role in the decision of the therapeutic regimen. BCG instillation is a good choice for patients who can not endure their side effects and choose the instillation of drugs such as mitomycin C. Survival time and life quality can be improved by prompt diagnosis and treatment.

　　Key words： Bladder neoplasms; Carcinoma, Transitional cell; Administration, Intravesical; Prognosis

　　T2期膀胱移行细胞癌研究过程中存在以下难点：膀胱移行细胞癌生物学行为复杂，易复发，可能影响患者预后的因素较多;恶性程度相对低，病程长，多在2年以上，难以获得完整病历资料;表浅的膀胱移行细胞癌采用经尿道手术及术后灌注等治疗可取得较好效果，已侵出膀胱的T3、T4期肿瘤目前多倾向于根治性手术，而T2期膀胱移行细胞癌治疗尚存争议。针对以上问题，回顾1984～2004年间山东大学附属千佛山医院泌尿外科初次收治T2期膀胱移行细胞癌病历，对随访时间大于3年的病历资料采用Cox模型进行多因素统计分析，报道如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 病例入选条件 术前CT、胸片、骨片检查未见远处转移，术后经病理证实肿瘤浸及肌层，但未侵出膀胱，病理类型为移行细胞癌。最终425例膀胱肿瘤患者中105例符合上述条件，获得随访85例，其中男70例，女15例;确诊时平均年龄69.8岁;随访时间6个月～13.3年，平均随访时间56.69月。患者临床及病理特点见表1。

　　表1 临床及病理特点(略)

　　1.2 治疗情况 根据患者具体情况采用不同手术方案，术后给予静脉化疗及膀胱灌注等治疗。

　　1.2.1 手术方式 ① 术式1(根治性膀胱全切+尿流改道术)共14例：全身状况较好;盆腔淋巴结转移，但与盆壁无固定，也无髂血管以上淋巴结转移;多发肿瘤;肿瘤累及前列腺尿道。尿流改道方式有:直肠膀胱术、回肠膀胱术、输尿管皮肤造口术、去带盲结肠可控膀胱术。1例行输尿管皮肤造口术患者术后输尿管末段狭窄继发肾盂肾炎，给予留置引流管、抗生素治疗3周后好转，无其他严重手术并发症;② 术式2(膀胱部分切除术或膀胱部分切除+输尿管再植术)共39例：单个体积较大肿瘤;局限性多发肿瘤;癌肿距离膀胱颈>3 cm，位于膀胱两侧壁、顶部或前壁;癌肿出血多，全身情况差，不能耐受或拒绝根治性膀胱全切;输尿管周围肿瘤;③ 术式3(经尿道膀胱肿瘤电切术，TURBT或根治性经尿道膀胱肿瘤电切术，radical TURBT)共32例：直径<5 cm带蒂肿瘤;远离膀胱颈口和三角区且局限于膀胱的一部分;术前未发现区域淋巴结转移。2例因闭孔神经反射较明显改全麻手术，无其他严重并发症。

　　1.2.2 术后化疗 术后1个月内开始静脉途径给药，采用M-VAC方案：氨甲喋呤30 mg/m2静滴，第1、15、22天;JP〗长春花碱3 mg/m2静注，第2、15、22天;表阿霉素3 mg/m2静滴，第2天;顺铂70 mg/m2静滴，第2天。术后连续4～6疗程。14例行根治手术患者均给予术后化疗，其中1例因化疗后出现骨髓抑制，未能坚持，无其他严重不良反应;部分行保留膀胱手术患者(8例)根据个人要求亦给予术后化疗，未见严重不良反应。

　　1.2.3 膀胱灌注 所有采用保留膀胱术式(术式2、术式3)患者术后2周内均给予首次膀胱灌注治疗。灌注药物主要有两种：丝裂毒素C(MMC)20 mg+无菌生理盐水40 mL(30例);卡介苗(BCG)60 mg+无菌生理盐水60 mL(41例)。灌注药物选择主要根据：对灌注药物耐受情况;患者经济情况。灌注方法：灌注前嘱患者少饮水，消毒后置导尿管入膀胱，排空尿液后注入灌注液，药液即将注毕时再注入3～5 mL空气防止药物在尿道残留，患者每15 min变换体位1次(仰、俯、左、右)，药物在膀胱内保留2 h后经尿道排出。灌注频率：MMC为每周1次，8次后改为每月1次至术后2年，2年后根据情况可选择继续1月1次方案长期维持;BCG为每周1次连续6次，两周1次连续6次，1月1次至术后2年，2年后根据情况可选择2月1次方案长期维持。其中3例行BCG灌注患者因膀胱刺激症状较重，改为灌注MMC，行MMC灌注患者未见明显不良反应。

　　1.3 随访 所有患者术后1年内每3个月复查1次;术后第2～5年每6月复查1次;5年后根据患者具体情况决定复查时间;出现血尿立即复查。复查项目：血常规、尿常规、肝肾功、心电图、尿脱落细胞检查、B超、盆腔CT、胸片，膀胱镜。随访期间复发患者根据情况手术或行其他治疗。

　　1.4 统计学处理 选择8个可能影响生存时间非重复性因素，首先量化赋值(见表2)，量化后的病历资料输入SPSS12.0建立数据库，采用Cox回归模型进行参数估计及显著性检验，计算出各因素的偏回归系数B、危险比Exp(B)、P值，进而筛选出影响T2期膀胱移行细胞癌患者生存时间的显著性因素。

　　表2 各因素Cox回归参数赋值(略)

　　2 结果

　　2.1 术后3、5年生存率 病历资料示3、5年疾病特异生存率分别为77.65%、65.88%。3、5年总生存率分别为75.29%、58.82%。

　　2.2 影响生存时间因素 经Cox回归模型进行参数估计及显著性检验显示，采用BCG膀胱灌注较MMC效果好，危险比为0.692，两种药物灌注生存时间比较结果(见图1)。区域淋巴结转移、病程2个月以上、肿瘤高分级、多发肿瘤为影响生存时间危险因素，危险比分别为4.809、4.104、2.781、2.056，其生存时间比较分别见图2～5。而手术方式、静脉化疗、肿瘤直径对预后没有影响。Cox模型回归分析结果，见表3。

　　图1 BCG灌注与MMC灌注患者生存时间比较(略)

　　Fig.1 Survival time between different drugs

　　图2 区域淋巴结阴性与阳性患者生存时间比较(略)

　　Fig.2 Survival time of patients with negative and positive　regional lymph nodes

　　图3 病程小于2月与大于2月患者生存时间比较(略)

　　Fig.3 Survival time between different courses

　　图4 肿瘤不同病理分级患者生存时间比较(略)

　　Fig.4 Survival time between different stages

　　图5 单发与多发患者生存时间比较(略)

　　Fig.5 Survival time between single and multiple tumors

　　表3 Cox模型分析结果(略)

　　3 讨论

　　3.1 手术方式选择 T2期膀胱肿瘤手术方式争议较大。目前存在两种观点：① 根治性膀胱全切术：T2期膀胱肿瘤6%～30%存在区域淋巴结转移[1]978，且许多切除标本经病理检查发现膀胱内肉眼不可见的微小病灶，因此其基本治疗是根治性膀胱全切术;②　保留膀胱手术：根治性膀胱全切手术创伤较大，步骤繁琐，既往国内外报告手术死亡率在5%左右，全身状况差的患者不能耐受，术后出现并发症较多，生活质量下降，近年来许多采取保留膀胱手术治疗肌层浸润膀胱肿瘤取得了较好的效果。

　　有无区域淋巴结转移对决定手术方式有重要意义。本组资料统计结果显示，区域淋巴结转移危险比为4.809，5年疾病特异生存率为18.19%，明显低于无区域淋巴结转移组。Buscarini等[2]通过对大量文献的回顾性分析指出，区域淋巴结转移患者行淋巴结清扫可减少局部复发，延长其生存时间。因此只要患者能耐受手术，对这类患者多采用根治性膀胱全切。

　　无区域淋巴结转移患者应尽量采取保留膀胱手术。对本组病历中没有淋巴结转移患者资料进行Kruskal-Wallis检验，结果为：χ2 =0.355, P>0.05，3种术式间生存率差异无统计学意义。因此对T2N0M0患者可采用术式2或术式3。

　　研究表明，再次电切及荧光膀胱镜治疗膀胱癌可获得更好的治疗效果。Solsona等[3]报道对T2期肿瘤再次电切，5、10年无瘤存活率达到45.8%和35.6%。Daniltchenko等[4]的一项5年前瞻性研究显示荧光膀胱镜治疗可使复发时间延长7月。采用以上方法可提高经尿道微创手术的治疗效果。

　　3.2 膀胱灌注药物 目前用于膀胱移行细胞癌术后灌注治疗的药物，大体可分为两类：化疗药物，目前使用最广泛的是MMC;生物制剂，目前使用最广泛的是BCG。两种药物各有不同特点。

　　癌变的移行上皮细胞对于MMC化疗普遍不很敏感，与单独TURBT术相比，术后即行化疗药物膀胱灌注可使复发率下降约10%～20%，这一结果还与随访时间长短有关，目前认为灌注用化疗药物如：羟基喜树碱、表柔比星、MMC等能降低肿瘤复发率，但不能提高与肿瘤相关的生存率[5]。MMC分子量相对较大，灌注后全身吸收极少。不良反应主要为局部毒副作用，如化学性膀胱炎，发生率为6%～41%，且症状较轻，患者耐受性好[1]975。

　　研究表明，膀胱癌患者细胞免疫力明显受损，受损程度与癌肿侵犯程度呈正相关。BCG是一种非特异性免疫调节剂，通过穿孔素/粒酶途径和FAS/FASL途径杀伤肿瘤细胞[6]。BCG灌注后产生的粘膜炎症及其诱导的局部及全身免疫反应可持续至少半年，因此疗效远较化疗药物持久，且BCG可穿透深肌层到达并作用于膀胱逼尿肌。Volkmer等[7]报告22例T2a期(浸润浅肌层)患者采用经尿道电切，术后以BCG灌注治疗，随访11～119个月，平均45个月，22例仅1例死于肿瘤转移。

　　影响BCG使用的最大因素是灌注带来的并发症，如引起的胱刺激征发生率可以大于50%[1]975，且症状较化疗药物重，部分患者甚至不能耐受。本组资料统计结果也显示，BCG膀胱灌注危险比为0.692，BCG膀胱灌注效果优于MMC;3例患者因难以耐受BCG而改行MMC灌注，行MMC灌注患者未见明显不良反应。

　　BCG膀胱灌注能够减少全膀胱切除率，提高患者长期存活率及生活质量[8-9]。因此对T2期膀胱移行细胞癌行保留膀胱手术患者尽量选择BCG灌注，患者不能耐受可选用副作用较小的化疗药如MMC。

　　3.3 病程 膀胱肿瘤最主要临床表现为血尿。血尿症状特异性差，易误诊;而且由于其间歇性出现，容易给患者治愈的错觉，延误诊断与治疗，大约有一半患者出现症状2个月后才就诊。有统计显示血尿立即就诊及时治疗，大多可治愈，1个月后就诊者浸润性癌3年生存率由60%降至25%[1]966。本组病例资料中病程超过2个月的36名患者大部分就诊时为多发、较大肿瘤，有区域淋巴结转移，5年疾病特异生存率为30.56%，其危险比为4.104。在14例行根治性膀胱全切患者中有10例病程超过2月。因此如不能及时诊断治疗会严重影响患者预后及生存质量。临床工作中对于反复出现血尿患者，特别是老年人需提高警惕。

　　3.4 肿瘤直径 许多前瞻性研究结果表明[10]，膀胱肿瘤直径与患者预后有密切关系，而由本组病历资料统计结果显示各区组间差异无统计学意义。这可能和个别区组(肿瘤直径大于5 cm组)样本数量较少有关。

　　综上所述，根据 T2期膀胱移行细胞癌患者各自不同的临床及病理特点，可采用不同的手术方式及术后治疗方案，以改善患者预后。区域淋巴结有无转移对决定手术方式有重要作用，区域淋巴结转移患者行根治手术可延长其生存时间，无区域淋巴结转移患者应尽量采取保留膀胱术式;行保留膀胱手术患者可首先选择BCG灌注，不能耐受时可选用副作用较小的化疗药灌注;及时诊断治疗可改善患者预后及生存质量。

　　【参考文献】

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