前列腺特异抗原倍增时间对前列腺癌的预测作用

　　作者：林若飞　王小燕　卓文利　谢星　张林林　吴卫真　 作者单位：350025　福州，南京军区福州总医院泌尿外科(林若飞、卓文利、谢星、张林林、吴卫真)，药学科(王小燕)

　　【摘要】 目的　用前列腺特异抗原倍增时间(PSADT)值来预测低危前列腺癌中需要进一步治疗的高危前列腺癌。方法　选择79例前列腺癌确诊病例，之前没有接受任何治疗，至少连续2次PSA的检测值有上升的趋势。PSADT的计算需2个PSA值，且间隔时间3个月以上。结果　79例前列腺癌中有47例(59.3%)低危前列腺癌，32例(40.7%)高危前列腺癌。两组间年龄的比较无统计学差异。在高危和低危前列腺癌患者中PSADT均值分别为12.70个月和25.00个月，差异有统计学意义(P=0.001)。在高危前列腺癌中28例(87.5%)患者PSADT少于12个月，低危前列腺癌中只有12例(25.6%)PSADT少于12个月。PSADT为12个月预测高危和低危前列腺癌有高敏感性(74%)和特异性(88%)。结论　PSADT可以预测高危前列腺癌，PSADT少于12个月的患者前列腺组织Gleason评分高，为高危前列腺癌，需要进一步治疗。

　　【关键词】 前列腺肿瘤;　前列腺特异性抗原;　危险性评估;　敏感性与特异性

　　【Abstract】　Objective　To evaluate the value of serum prostate-specific antigen (PSA) doubling time (PSADT) to differentiate patients with high-grade prostate cancer who require more aggressive therapy from those with low-grade cancer.Methods　Of 79 patients with confirmed prostate cancer were selected.They had not received any previous treatment for prostate cancer and had at least 2 consecutive serum PSA tests with a rising trend.The PSADT was calculated in patients with 2 serum PSA levels measured with an interval more than 3 months.Results　Of 79 patients with prostate cancer,47(59.3%) had low-grade and 32 (40.7%) had high-grade tumors.There was no difference in age between the two groups.The median PSADT in patients with high-grade and low-grade tumors were 12.50 months and 25.00 months，P=0.001.A total of 28 patients with high-grade tumors (87.5%) had a PSADT less than 12 months，while only 12 of those with low-grade tumors (25.6%) had a PSADT less than 12 months.A PSADT cut off of 12 months provided a sensitivity of 74% and a specificity of 88% for differentiation of high-grade from low-grade cancers.Conclusions　PSADT can identify patients with high-grade tumors.Men with a short PSADT (<12 months) were at a higher risk of harboring a high-grade prostate cancer who require more aggressive therapy.

　　【Key words】　Prostatic neoplasms;　Prostate-specific antigen;　Risk assessment;　Sensitivity and specificity

　　前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen，PSA)一直以来作为前列腺癌的肿瘤标记物广泛应用于临床，然而，血清PSA仅反映一个绝对值，许多研究发现血清PSA的变化趋势比其绝对值更有意义，敏感性和特异性更高。前列腺特异性抗原倍增时间(prostate-specific antigen doubling time，PSADT)是PSA与时间相关的曲线特征的反映，能更好地描述实际PSA 变化的特征。PSADT由Schmid提出，并首先用在放射治疗后前列腺癌患者的研究中。研究表明PSADT可以应用于观察等待治疗前列腺癌患者进展的预测[1]。为了区分出观察等待治疗中高度潜在致病性的前列腺癌和进展缓慢、非致命性的前列腺癌，我们分析了79例前列腺癌患者，现报道如下。

　　资料与方法

　　1. 一般资料：查询福州总医院老干部科2005年6月至2010年6月经直肠超声引导下前列腺穿刺活检患者的临床资料。收集到79例穿刺病理结果确诊为前列腺癌患者的资料。符合以下标准：(1)入院时血清PSA值超过4 ng/ml和(或)直肠指诊发现异常且较前次检测值高;(2)入院之前未接受任何治疗;(3)入院前3个月至少有1次血清PSA检测，因无明显症状体征患者选择随访。血清PSA检查均由我院检验科完成。而所有的前列腺穿刺病理切片、读片均由我院病理科高年资医师完成。

　　2. 病理检查：每个前列腺癌标本均用Gleason评分系统进行分级，总分由主要分级区和次要分级区的分值相加而成。Gleason评分<7分为低危前列腺癌，评分>7分认为是高危前列腺癌。当Gleason评分=7分，如主要分级区分值为4或5就认为是高危，否则就认为是低危前列腺癌。

　　3. PSA：入院时查血清PSA较前次升高。PSADT的计算根据公式：t×log2/[log(PSA2)-log(PSA1)]，其中t是两个血清PSA测定(PSA1和PSA2)间隔时间[2]。所有血清PSA检测由我院检验科实验室完成。所有测定血清PSA的试剂盒均由瑞典CanAG公司生产。

　　4. 统计学分析：对标本中的PSADT和PSA值进行K-S检验发现呈非正态分布，而年龄呈正态分布。因此采用秩和检验和t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。使用SPSS 13.0统计软件处理数据。绘制受试者运算特征曲线(receiver operate characteristics，ROC)计算PSADT临界值。

　　结　　果

　　79例前列腺癌患者中，按Gleason评分分为低危和高危。47例(59.3%)为低危患者，32例(40.7%)为高危前列腺癌患者。低危患者平均年龄为(70.20±12.02)岁(47～86岁)，高危患者平均年龄(68.50±6.83)岁(58～80岁)，差异无统计学意义，P=0.47。连续两次PSA间隔的时间中位数是5.6个月(3.6～11.0个月)。高危前列腺癌和低危前列腺癌患者的PSADT中位数是12.7个月(0.7～44.8个月)和25.00个月(1.60～41.3个月)，差异有统计学意义，P=0.001。PSADT临界值12个月被认为可区分低危和高危肿瘤。总共28例高危肿瘤(87.5%)患者PSADT少于12个月，而只有12例低危肿瘤患者(25.6%)PSADT少于12个月。接受者ROC分析显示，临界值12个月PSADT为区分高危和低危癌提供了74%的敏感度以及88%的特异度。曲线下面积是82%(图1)。阳性预测值和阴性预测值分别为70%和73%。

　　讨　　论

　　许多监测指标已经应用于早期前列腺癌的研究。血清PSA被认为与癌症的发生、进展和愈合密切相关[3]，因此一些学者声称PSA时代已经来临。然而，许多研究发现血清PSA仅反映一个绝对值，它的变化趋势比其绝对值更有意义，敏感性和特异性更高[4]。为提高预测的价值，研究发现基于血清PSA的动力学参数指标更能精确反映前列腺肿瘤的生物学特性[5-6]，PSADT就是其中之一。由于血清PSA值可能由于批间分析和生物学上的变异产生误差，为了尽可能减少误差，更真实地反映肿瘤生长情况，需要更多的不同时间点PSA检测值来进行评价。当然，它的使用有一些限制，包括重复PSA检测成本，PSA动力学随时间变化的变异[7]。间隔3个月以上的两个PSA检测值可为PSADT提供一个精确的计算[2]。

　　在前列腺癌疾病各个时期的监测中PSADT是一个恰当的指标[8]。Tomioka等[9]认为PSADT可预测前列腺癌带瘤生存时间和特异死亡率。Tollefson等[10]认为PSADT是根治术后临床复发的独立预测因子，并提出利用PSADT数值对根治术后患者进行危险分层，不同组的患者可以采取不同治疗措施，高危组可联合内分泌治疗，中危组需要严密随访，而低危组不需治疗。他们还研究发现前列腺癌根治术前术后随访期间PSADT<18个月比>18个月有一个更高概率的全身转移[11]。林国文等[12]研究使用多西他赛/米托蒽醌联合泼尼松治疗难治性前列腺癌患者，发现化疗前PSADT>2个月的患者明显较<2个月患者的化疗效果高。

　　目前低危前列腺癌的“过度治疗”越来越引起了研究者的关注，男性一生患前列腺癌的概率为16%，而大多数前列腺癌具有缓慢的生长方式和低度的侵袭行为，真正的致死率仅为3%。所以可能大部分的前列腺癌患者并不需要接受即刻的根治性手术治疗，完全可观察等待治疗。当然应该避免有侵袭性生物学表现的患者未接受治疗。较短的PSADT(<12个月)可能反映了一种恶性特征。Choo等[13]分析了在监测中“低危”前列腺癌患者的PSADT的分布。在这些患者中，PSADT的中位时间是7年。42%的患者超过10年，22%的患者不到3年，后者处于一个高危的进展期，接受了根治性治疗。在8年中，死亡率不到1%表明这种方法是安全的。我们的分析表明在前列腺癌患者中治疗之前有较短的PSADT(<12个月)的患者更可能处于更高的危险。

　　本研究的数据也证实了PSADT在低危和高危前列腺癌患者具有较高的预测价值。我们认为这个指标应该和血清PSA、Gleason评分、临床分期一样被视为常规指标。PSADT监测是干预的关键，但需要进一步调查以确定精确的临界值。

　　(本文图片见光盘)

　　【参考文献】

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