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《泌尿生殖系外科学》

脂肪因子Vaspin与2型糖尿病相关研究进展

发表时间:2012-03-31  浏览次数:590次

  作者:唐锦 杨婧 魏寿江 作者单位:637000 四川南充,川北医学院附属医院普外一科

  【关键词】 脂肪因子 Vaspin 2型糖尿病 相关研究进展

  2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)在世界范围内已成为对人类健康危害最大的慢性疾病之一,其主要发病机制尚未完全阐明。近年来,随着对糖尿病病因及发病机制研究的深入,多种脂肪源性激素在T2DM发病机制中的作用越来越受到学术界的关注。脂肪组织作为机体最大的内分泌器官,可以分泌多种脂肪细胞因子,参与维持机体的生理功能,调节血糖及脂质代谢平衡、保持心血管内环境稳定、参与炎症反应及免疫应答,其分泌异常可诱发肥胖、T2DM及心血管疾病等发生。内脏脂肪特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂(visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor,Vaspin)是一种新近发现的脂肪细胞因子,越来越多的研究表明其与T2DM的发生有关。现将近年来Vaspin与T2DM相关研究进展做一综述。

  一、Vaspin的发现与结构

  Vaspin是日本学者Hida等[1]于2005年首次从自发性T2DM肥胖(Otsuka Long-Evans Tokushima fatty,OLETF)大鼠的内脏脂肪组织中利用差异筛选技术分离得到的一种约135 bp 的cDNA片段,同源性分析显示该cDNA片段与丝氨酸蛋白酶抑制剂具有部分同源性,属于丝氨酸蛋白酶抑制剂Serpin家族成员,故将其命名为内脏脂肪组织产生的丝氨酸蛋白酶抑制剂。Vaspin是Serpin A亚家族的12号成员,因此也称为Serpin A12。

  Vaspin cDNA首先是从OLETF大鼠白色脂肪组织中分离得到的,不同种属的Vaspin在结构上存在一定差异性。大鼠、小鼠的Vaspin cDNA开放读码框分别由1236个和1242个核苷酸组成,相应编码含412个和414个氨基酸的蛋白。人的Vaspin基因定位于染色体14q32.13,相对分子质量为45.2 kD,由1245个核苷酸组成,编码含415个氨基酸的蛋白,等电点为9.26。Vaspin是一种分泌蛋白,与α1-抗胰蛋白酶具有约40%的同源性,其二级结构与典型的丝氨酸蛋白酶抑制剂相似,由3个β-折叠、9个α-螺旋和1个反应中心环组成[1]。

  二、Vaspin的表达

  Vaspin主要在哺乳动物的内脏脂肪组织中表达,且存在差异性。Hida等[1]对Vaspin mRNA在肥胖OLETF大鼠的内脏白色脂肪组织中表达研究结果显示,在6周龄大鼠并未检测到Vaspin mRNA表达,在30周龄时大鼠体重达到高峰,Vaspin mRNA在内脏白色脂肪组织分离出的脂肪细胞中呈高表达,50周龄时随糖尿病病情的加重及体重的下降Vaspin mRNA表达水平下降。研究发现在人类内脏脂肪组织和皮下脂肪组织中也存在Vaspin mRNA表达[2]。Vaspin不仅特异性表达于脂肪组织中,在外周血及其他组织中也存在表达。Ye等[3]研究发现成年女性糖尿病患者与正常糖耐量者相比,血清Vaspin水平显著升高,且T2DM患者餐后2 h血糖水平与血清Vaspin水平呈独立相关性。Stepan等[4]研究发现妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)和先兆子痫(preeclampsia,PE)患者与相似孕龄正常孕妇比较血清Vaspin水平差异无统计学意义。有研究认为人血清Vaspin水平存在性别差异,且女性明显高于男性[5-7],这可能是由于女性雌激素诱导网膜脂肪组织分泌Vaspin增加而引起。Krner等[8]对肥胖儿童研究也发现血清Vaspin水平与性别、年龄有关,女性儿童显著高于男性儿童,且肥胖女孩较非肥胖女孩血清Vaspin水平明显升高,并随着青春期的发育和年龄的增加而相应增加。Klting等[2]却认为Vaspin表达水平性别差异无统计学意义。Vaspin mRNA不仅在脂肪组织中表达,在肝脏、胰腺、皮肤中也存在Vaspin mRNA的表达,推测肝脏和胰腺中Vaspin 的表达有助于维持和调节循环中的Vaspin水平[8]。Tan等[9]通过采用酶联免疫吸附实验(ELISA)、蛋白印迹(Western blot)和实时荧光定量PCR(real-time PCR,RT-PCR)技术,发现多囊卵巢(PCO)和多囊卵巢综合征(PCOS)患者血清Vaspin水平升高,网膜脂肪组织中Vaspin蛋白质水平和mRNA水平均呈高表达。Kukla等[10]发现,慢性丙型肝炎患者血清Vaspin水平显著降低,但在肝纤维化早期时有轻度升高。此外,Vaspin还在人和大鼠胎盘中存在表达[11],最新研究发现Vaspin也可在胎儿和婴儿体内表达[12]。Spiroglou等[13]研究发现在人主动脉、冠状动脉及心外膜周围的脂肪组织中也有Vaspin表达,并推测其可能与动脉粥样硬化的发生有关。

  三、 Vaspin与T2DM相关研究

  T2DM不仅是一种代谢性疾病,也是一种慢性炎症性疾病,肥胖和胰岛素抵抗是T2DM发病的重要原因。随着对T2DM病因及发病机制研究的深入,人们对脂肪组织的功能认识发生了根本的转变,越来越多研究表明脂肪因子在T2DM病理生理过程中发挥重要作用。Vaspin是一种新近发现的脂肪细胞因子,具有调节血糖代谢、增加胰岛素敏感性、调节脂肪代谢及炎症反应等作用,这些都与T2DM的发生、发展密不可分。

  1. Vaspin与血糖代谢:高血糖是糖尿病的主要特征之一,多数研究表明Vaspin与血糖代谢有关。Tan等[9]研究发现,人体网膜脂肪组织中Vaspin表达水平、血清Vaspin水平均与血糖水平呈正相关,体外实验进一步证实网膜组织中Vaspin的生成与D-葡萄糖浓度呈剂量依赖关系,并推测脂肪组织中Vaspin表达水平和血清Vaspin水平升高可能是对糖代谢受损和胰岛素抵抗的一种代偿性反应。T2DM患者内脏和皮下脂肪中Vaspin mRNA表达水平较正常人显著升高,且Vaspin mRNA表达水平与空腹血糖水平、胰岛素水平及胰岛素敏感度有关,但并非所有T2DM患者的脂肪组织中都可检测到Vaspin mRNA表达[2]。Ye等[3]发现糖尿病患者血清Vaspin水平与餐后血糖水平具有相关性。Gulcelik等[14]研究表明T2DM患者的血清Vaspin水平与糖化血红蛋白(HbA1c)呈正相关,但与正常人差异无统计学意义,认为这是一种代偿性反应。高脂高糖饮食诱导的ICR(Institute of Cancer Research)肥胖小鼠喂养至18周龄时给予重组人Vaspin干预,可显著降低腹腔内注射葡萄糖120 min后的血糖水平,但胰岛素水平无明显改变,仍处于高胰岛素血症状态,进一步证实了Vaspin与葡萄糖代谢的关系,提示Vaspin可能通过提高胰岛素敏感性发挥降血糖作用[1]。研究发现长期使用二甲双胍可增加T2DM患者的Vaspin mRNA表达水平,用二甲双胍治疗PCOS患者6周后,血清Vaspin水平下降的同时血糖也降低,胰岛素敏感性得到改善[9],表明二甲双胍降糖作用可能与Vaspin表达有关。应用胰岛素治疗后T2DM患者血糖降低的同时血清Vaspin水平也显著降低[5]。目前大多研究证明Vaspin在T2DM的血糖代谢中发挥重要作用,但其具体机制尚不清楚,可能通过抑制肝糖原输出途径或增加肝细胞胰岛素信号传导系统中的某些细胞因子来维持β细胞生长、增殖与存活,调节胰岛素的合成与分泌,从而降低血糖。

  2. Vaspin与肥胖:肥胖是T2DM发病独立的高危因素,80%~90%的T2DM患者合并肥胖症。肥胖可引起胰岛素抵抗和分泌功能障碍,而胰岛素抵抗和分泌功能障碍是T2DM发病的主要原因和病理生理变化。动物实验表明Vaspin mRNA在肥胖OLETF大鼠的脂肪组织中表达,而在OLETF大鼠的其他非脂肪组织中均没有发现Vaspin mRNA表达,同样在人类和小鼠器官的非脂肪组织中也没有检测到Vaspin mRNA的表达[1],提示了Vaspin与肥胖密切相关。Klting等[2]对高加索人的研究发现,Vaspin mRNA在肥胖者(BMI>30 kg/m2)内脏脂肪组织和皮下脂肪组织中都有表达,且前者高于后者,而在非肥胖者(BMI<25 kg/m2)的脂肪组织中未检测到Vaspin mRNA表达,Vaspin mRNA的表达水平与BMI及体脂含量呈正相关,随着体脂含量的增加和代谢紊乱的加重而升高,表明Vaspin与体重和胰岛素抵抗有关,进一步明确了Vaspin与肥胖的相关性,并认为体脂含量是影响Vaspin表达的主要因素,体脂百分比是内脏Vaspin mRNA表达最强的预测因子。对肥胖儿童的研究发现,血清Vaspin水平与BMI、甘油三酯、空腹胰岛素、稳态模型评估-胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)呈正相关,而与脂联素水平呈负相关[15]。Youn等[16]发现正常糖耐量者血清Vaspin水平升高与肥胖和胰岛素敏感性受损有关,但T2DM患者的血清Vaspin水平与超重和胰岛素敏感性下降无关。用药物和改变生活方式干预肥胖患者后体重减轻的同时,血清Vaspin水平也明显降低,且其变化与体重、BMI、腰围和臀围的变化相关[17]。Handisurya等[18]研究发现肥胖患者行胃转流术后血清Vaspin、胰岛素、C肽水平和HbA1c水平均下降,胰岛素敏感性改善,且Vaspin水平的高低与HOMA-IR、瘦素和HbA1c水平呈正相关,进一步证明了Vaspin与肥胖的关系。有学者甚至推测人类脂肪组织Vaspin mRNA的表达有益于肥胖及胰岛素抵抗的改善[19]。由此可见Vaspin参与脂质代谢过程,与肥胖代谢相关疾病的发生有关,这或许是其在T2MD中的作用机制之一。

  3. Vaspin与炎症因子:目前一些研究认为T2DM是由细胞因子介导的一种低度慢性炎症反应性疾病,炎症因子在其发病机制中起着重要作用,可通过多种机制影响胰岛素的敏感性,引起胰岛素抵抗,从而导致T2DM的发生。脂肪细胞是分泌炎症因子的重要场所,可分泌多种炎症因子参与炎症反应,而大量研究表明慢性炎症反应参与了胰岛素抵抗的发生发展,与T2DM发病密切相关。在T2DM发病机制中起重要作用的炎症因子主要有肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)等,这些炎性因子可影响血糖浓度,也可影响胰岛素分泌及胰岛素敏感性,介导炎症反应,参与T2DM病理生理过程。肥胖与T2DM关系密切,而且肥胖本身就是一种促炎症反应状态,肥胖可增加脂肪组织中巨噬细胞的浸润和炎症因子的表达,Vaspin可能通过抑制血清炎症因子水平在T2DM中发挥作用。El-Mesallamy等[20]研究发现T2DM患者血清Vaspin水平与IL-6水平相关,并认为Vaspin在T2DM的发病机制中起主要作用。Seeger等[5]对长期血液透析的患者研究发现,血清Vaspin水平和血清CRP水平呈负相关,认为CRP是血清Vaspin浓度的独立预测因子。Wang等[21]研究发现高脂诱导的SD肥胖大鼠血清及附睾周围脂肪组织中的Vaspin表达水平与TNF-α密切相关,且Vaspin可以抑制TNF-α的合成[22]。研究发现用重组Vaspin干预ICR肥胖小鼠可抑制肠系膜和皮下脂肪组织中TNF-α的表达[1],但在人脐静脉内皮细胞中,Vaspin不能抑制TNF-α诱导的炎症损伤[23],这可能是由于Vaspin在不同种属表达的差异性所致。推测Vaspin可能通过抑制血清炎症因子水平,抑制炎症反应,降低胰岛素敏感性而起到降低血糖,治疗T2DM的作用。

  4. Vaspin与T2DM的并发症:T2DM是一种慢性进展性的疾病,进展过程中易出现各种并发症,引起眼、心脏、血管、肾脏、神经等组织器官的慢性进行性病变,最终导致器官功能障碍或衰竭。Gulcelik等[14]对年龄和体重指数相匹配的T2DM女性患者和健康女性人群作对比研究,发现T2DM伴发糖尿病肾脏病变、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变的患者相对于无并发症的T2DM患者血清Vaspin水平较低,表明Vaspin水平高低与糖尿病微血管病变的发生有关。Aust等[24]研究发现血清Vaspin水平降低与颈动脉狭窄相关,与体脂含量有关,但与动脉粥样硬化的严重程度无关,提示Vaspin可能参与代谢异常导致的血管病变。Seeger等[5]研究发现,伴有或不伴有肾小球滤过率(GFR)>50 ml/min的糖尿病患者和长期血液透析患者相比,两者血清Vaspin水平差异无统计学意义。糖尿病肾病是糖尿病全身性微血管病变表现之一,也是糖尿病患者的主要死亡原因之一,糖尿病患者血清Vaspin水平是否与糖尿病肾病的发生有关有待进一步研究证实。Cakal等[25]研究认为PCOS和PCO患者的血清Vaspin、CRP和HOMA-IR水平升高可能增加患糖尿病和动脉粥样硬化的风险。T2DM的高血糖状态使患者的抗感染能力下降,容易并发感染,其原因可能与T2DM患者炎症因子表达异常有关,同样推测Vaspin可通过抑制炎症因子表达,降低炎症反应,起到控制感染作用。由此可见Vaspin水平与T2DM并发症的发生发展密切相关。因此,血清Vaspin水平有望作为T2DM并发症的标记物,但Vaspin究竟是延缓还是加速T2DM并发症的发生,目前研究结论尚不一致,还需更进一步研究。

  四、结语

  Vaspin是近年来发现的一种脂肪细胞因子,大量研究均提示其与T2DM及其并发症的发病密切相关,但具体作用机制还不十分明确,有待进一步研究。深入探讨Vaspin与T2DM的相关性,有助于进一步探索T2DM及其并发症的发病机制,为寻找新的预测及治疗T2DM及其并发症的有效途径提供了新的思路,Vaspin表达水平的检测与干预有可能成为预测并影响T2DM及其并发症发生与发展的新靶点。

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