环氧化酶-2与肿瘤关系研究进展

　　作者：李春生1 李泉林2 夏海波1 包国昌1 高志明1 作者单位：(1.赤峰学院附属医院泌尿外科，内蒙古赤峰 024000; 2.大连医科大学第一附属医院泌尿外科)

　　【关键词】 环氧化酶-2 肿瘤关系 研究进展

　　环氧化酶(cyclooxygenase，COX)是催化花生四烯酸转化为前列腺素和血栓素的关键限速酶。近年来研究发现，COX-2与人类上皮细胞恶性肿瘤有关系，本文就目前有关COX-2的研究进展做一综述。

　　1 COX-2的概述

　　1991年Xie和Kubu等分离并克隆出COX-2。人COX-2基因定位于1q25.2-25.3，含有10个外显子和9个内含子，长8.3 kb，由5’端0.8 kb的转录起始位点上游区、6 kb的蛋白质编码区及1.5 kb的3’端非编码区组成。

　　COX-2是可诱生型酶，静息细胞内检测不出，其表达高度受限。但可以被细胞内外广泛的刺激因素所诱导，这些刺激因素包括胃泌素、生长因子、IL-8、表皮生长因子、TNF-α及肿瘤诱导剂或紫外线照射等;相反，一些因素也可以抑制COX-2的表达，如正常P53基因的产物、非甾体抗炎药、选择性COX-2抑制剂及某些抗氧化剂等。COX-2的具体功能目前尚不清楚，在正常生理情况下，它可能参与生殖和分娩等过程;在病理情况下，COX-2可能参与炎症及肿瘤的形成。

　　2 COX-2在肿瘤中的表达

　　目前，多项研究均显示COX-2高表达与肿瘤的组织类型和分化程度有关。研究证实COX-2在肺癌、卵巢癌、食管癌、泌尿系肿瘤中的表达上调[1-4]。Toshiro等[5]报道，COX-2在人类许多癌前病变和恶性肿瘤中都有高表达，提示COX-2极有可能参与了恶性肿瘤的发生、发展。COX-2表达的增高可能是肿瘤发生过程中的一个早期事件，检测COX-2的水平可能有助于肿瘤的早期诊断。

　　3 COX-2在肿瘤发生发展中的作用机制

　　3.1 诱导致癌物的活化

　　COX-2同时具有环氧化酶和过氧化酶活性，可催化多环芳香烃类化合物形成亲电性的氧化物，造成遗传物质DNA损伤，这往往是致瘤生成的一个重要原因。另外，COX-2还可以形成氧化自由基，干扰脂质过氧化反应或金属脂蛋白参与的不饱和脂肪酸的过氧化反应，从而形成致癌物。

　　3.2 促进肿瘤血管的形成

　　肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的支持。肿瘤细胞中COX-2的过度表达与新生血管的形成密切相关。有研究显示，COX-2主要表达在新生的血管内皮细胞中，COX-2与血管内皮生长因子(VEGF)表达水平基本一致，而其增高幅度与肿瘤恶性程度相关，表明COX-2可以通过影响VEGF而参与肿瘤新生血管的形成[6]。

　　3.3 促进肿瘤浸润和转移

　　肿瘤的发展必须依赖新生血管的生成，肿瘤向外浸润生长的过程中，血管生成也必须是同步进行的。肿瘤的侵袭转移主要是通过穿透基底膜而实现的，肿瘤细胞与细胞外基质的黏附是肿瘤侵袭的第一步。肿瘤细胞对细胞外基质的降解则是侵袭的第二步。细胞外基质是细胞生存的内环境，COX-2可以产生或诱导产生细胞中膜基质金属蛋白酶(MMP-2)和膜型金属蛋白酶(MMP-1)，以降解细胞外基质。另外，Bailley T等[7]研究发现，在Barret食管化生、食管癌演变的过程中，COX-2的过表达可以引起E-钙黏素表达水平的下降，使细胞间的接触性抑制减弱进而促进肿瘤的转移。

　　3.4 抑制机体的免疫反应

　　机体主要通过细胞免疫来发挥抗肿瘤的效应。许多肿瘤具有促进免疫耐受、逃避宿主免疫监视的能力。COX-2抑制机体免疫反应的机制可能如下：由COX-2催化产生的PGEZ可抑制T细胞和B细胞的增殖，抑制自然杀伤细胞的细胞毒反应，从而使机体的免疫监视能力下降，肿瘤细胞得以逃脱免疫监视而继续生长。

　　3.5 影响细胞周期的变化

　　近来有研究发现结肠上皮细胞中持续表达COX-2时存在明显的G1期延迟的现象，而且cyclinD1蛋白激酶、Rb1激酶和细胞周期依赖激酶(CDK4)活性明显下降，从而阻碍了细胞周期，阻止细胞凋亡，延长了细胞的生存期，而异常延长细胞生存期则促使一系列基因突变，最终导致了肿瘤的形成[8]。

　　3.6 促进细胞增殖、抑制凋亡

　　COX-2的前列腺素产物PGs可增强正常细胞和肿瘤细胞增殖和生长;同时，COX-2可抑制肿瘤细胞凋亡。许多实验研究表明COX-2的表达与凋亡抑制呈正相关，选择性COX-2抑制剂可促进凋亡，抑制细胞增殖。Nzeako等[9]发现，COX-2可抑制胆管癌中Fas介导的凋亡，而抑制COX-2则可促进胆管癌中Fas介导的凋亡，提示COX-2在促进肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞凋亡中起着重要作用。

　　3.7 参与炎症致癌

　　长期慢性炎症的刺激是上皮细胞癌变的危险因素之一，这在食管癌和膀胱鳞状细胞癌的发生中尤其明显。返流性食管炎和Barret是食管癌的危险因素，Bai1ley T研究[7]发现，在Barret食管炎中，COX-2表达增高。

　　4 COX-2与肿瘤耐药及治疗

　　肿瘤耐药与多种因素有关，P糖蛋白(P-gp)为药物泵，可以将已进入细胞内的多种药物泵出细胞外，使肿瘤细胞免遭化疗药物的杀伤，由此而产生耐药性。Nardone等[10]研究显示，胃癌组织中COX-2表达与P-gp表达呈高度正相关，表明COX-2的表达可能干预P-gp表达，参与对肿瘤耐药的调节。Fantappie等[11]以多柔比星诱导建立肝癌耐药细胞株，发现其COX-2 mRNA、COX-2及PGE2表达水平明显升高。Awara等[12]对乳腺癌动物模型的研究结果显示，塞来考昔本身并无抗肿瘤活性，但其应用可抑制肿瘤细胞P-gp功能，并显著增加了化疗药阿霉素的抗肿瘤作用。

　　目前国外研究机构对COX-2抑制剂的研究已进入临床试验阶段，例如COX-2抑制剂配合芳香酶抑制剂对局限性高级别乳腺癌患者及乳腺癌转移患者有一定疗效[13-14]，与单用一种药物相比，能够显著提高治疗的有效率，延长无进展生存时间，并缩小肿瘤体积。早期的流行病学资料显示，类风湿患者在服用非甾体抗炎药(NSAIDs)后，患实体瘤的危险性降低，表明NSAIDs能有效防止结肠癌、肺癌、食管癌的发展。COX-2选择性抑制剂对肿瘤的防治可能成为未来的研究热点之一。

　　综上所述，诸多研究结果证明COX-2在肿瘤的发生、发展中起到了重要作用，但更重要的是如何应用COX-2抑制剂防治肿瘤，服务病人。进一步研究COX-2与肿瘤的关系，积极开发新的高效、低毒的COX-2抑制剂可能是今后研究的方向。

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