肾癌分期的新观点

　　作者：杜林栋　智静涛 作者单位：100050　首都医科大学附属北京友谊医院泌尿外科

　　【关键词】 肾癌 分期 新观点

　　肾细胞癌(renal cell carcinoma，RCC)占成人恶性肿瘤的2%～3%，全球每年有超过20万例新发病例及超过10万例死亡病例。约1/3患者就诊前已出现转移，超过40%的局限性RCC患者术后复发[1]。在我国RCC在泌尿系统恶性肿瘤中排名第二，且发病率逐年上升。RCC诊断、分期和治疗的重要进展将会提高患者存活率并改变疾病的自然病程[2]。RCC分期直接影响患者的预后，术前的准确分期有助于手术方式和术后辅助治疗的选择。

　　一、TNM分期系统

　　解剖学早已被用于RCC分期。Flocks等首先提出肿瘤大小等自身特性及肿瘤侵袭范围对患者加以区分的分期系统。此后，Robson等将血管是否受侵列入分期中，并报道患者5年总生存率为52%，而局限性RCC的5年生存率为66%。此研究强调了手术治疗的重要性及基于解剖分期对患者预后预测的价值。这些基本的理念包括早期结扎肾血管以减少血管瘤栓、肾及肾上腺、Gerota′s筋膜切除、从膈脚到主动脉分叉处的主动脉旁及腔静脉旁的扩大淋巴结清扫。国际抗癌联盟(UICC)提出的TNM通过系统评价肿瘤局部生长、淋巴结受累及远处转移等情况对患者肿瘤进行分期。目前临床常用的是2002年AJCC/UICC的TNM分期系统，随着临床资料的不断积累，人们发现这个分期系统已不能完全适应预测患者预后，2009年UICC/AJCC提出了新的TNM分期系统[1]。

　　1. 肿瘤大小：肿瘤大小是TNM分期系统中的重要部分，也是最重要的预后因子之一[2]。临床研究发现对直径≤4 cm的肿瘤行肾部分切除术安全有效。2002 TNM分期系统将4 cm作为T1a和T1b的分界点。目前对于<4 cm的肿瘤行肾部分切除术已广泛应用，且临床资料证实对于较大的肿瘤选择性行肾部分切除术同样安全有效[3]。一些研究也尝试提高对T2期肿瘤预测的准确度。研究发现7～10 cm组与>10 cm组预后存在较大差异，提出T2期肿瘤分为T2a(7～10 cm)和T2b(>10 cm)[1]。Klatte等[4]报道直径>11 cm肿瘤较7～11 cm肿瘤更易出现远处转移。在校正区域淋巴结受累及远处转移后，Frank等[5]发现544例T2期患者，>10 cm肿瘤较7～10 cm的肿瘤表现了更强的侵袭性(图1)。Ku等[6]研究发现肿瘤>10 cm与<10 cm患者预后有显著差异，肿瘤大小是一种独立的预后因子，也是非转移性T2期肿瘤患者最强的预后因子。因此，最新的TNM分期将肿瘤是否>10 cm分成了T2a和T2b。

　　2. 肾上腺受累：目前的TNM分期系统将肾上腺受累归于T3a期。研究显示肾上腺直接受侵的患者预后远比单纯肾周脂肪受侵及腔静脉瘤栓的患者预后差[7-8](图2)。而且肾上腺受累患者的预后亦远比无肾上腺受累的患者差。同时发现肾上腺直接受侵袭的患者与T4期患者具有相同的预后[7,9]。尽管肾上腺受累、肿瘤高分级、淋巴结转移及远处转移之间具有相关性，但肾上腺受累仍被认为是预后不良的独立预测因子。而且，在分期相同时肾上腺受累患者预后更差[7]。但因为肾上腺转移的概率低而且目前的影像学检查已足够敏感[10]，故一些研究认为RCC根治术中同侧肾上腺切除并非常规。因此绝大多数此类RCC患者避免了同侧肾上腺切除所带来的并发症。根据以上研究UICC新的TNM分期将肾上腺直接受侵(肿瘤侵透肾被膜达肾上腺)归为T4期，将肾上腺转移(肿瘤远离肾上腺)归为M1期，用以更好地预测患者预后。

　　3. 静脉瘤栓：4%～9%的RCC患者伴有静脉瘤栓。2002年TNM分期将胸段下腔静脉(IVC)瘤栓列为T3c期，将腹段IVC瘤栓及肾静脉(RV)或分支受累的归为T3b期。但是，最近发现RV受累的患者预后优于IVC受累者，肿瘤局限于RV者5年生存率为47%～69%[11]。Kim等[12]分析了226例根治性肾切除并静脉取栓术与654例单纯根治性肾切除患者资料发现伴RV瘤栓者与肾周脂肪受侵者3年肿瘤特异性生存率差异无统计学意义。因此，新的TNM分期将肾静脉瘤栓由原来的T3b降为T3a。

　　4. 淋巴结转移：淋巴结转移是影响患者预后的重要因素。淋巴结转移的比率是20%，伴有淋巴结转移的患者5年存活率为11%～35%。淋巴结转移与肿瘤的位置、大小、血管受侵、是否远处转移有关[1]。局限性RCC患者淋巴结转移率较低，而伴有远处转移或血管受侵患者的淋巴结转移率高达45%。转移性RCC伴有淋巴结转移的患者比单纯转移者预后要差。伴有淋巴结转移的患者对免疫治疗反应微弱，术前无淋巴结转移的患者生存率明显高于淋巴结转移者。

　　因此，2002年TNM分期中要求所检测的淋巴结数目至少为8个，但是N1～N2亚型的研究较少。近些年来研究发现局部进展性及转移性RCC的患者中N1期与N2期患者生存率没有差别[13](图3)。而Dimashkieh等[14]研究了M0期RCC患者淋巴结转移的病理特征，N1期与N2期患者存活率没有统计学差异。新的TNM分期考虑到以上因素，将N分期修正为N0(0淋巴结受累)及N1(≥1淋巴结受累)。但是，侵袭到淋巴结包膜外的患者死亡率是没有侵透淋巴结包膜患者的2倍。

　　二、广泛整合的分期系统

　　为提高分期系统对患者预后预测的准确性，许多研究致力于整合独立预测因子建立针对转移和非转移RCC综合预测模型，对患者预后做出更客观准确的预测。

　　Sloan-Kettering癌症中心(MSKCC)提出了一项预测模型，低Karnofsky评分、血浆乳酸脱氢酶水平增高、低血红蛋白、高钙血症、有肾切除手术史的患者存活时间明显缩短[15]。Cleveland医学中心通过观察353例未治疗的进展期RCC患者，发现MSKCC提出的从诊断到入组时间、血清乳酸脱氢酶、血钙水平及血红蛋白等均为独立的预测因子[1]。

　　加州大学整合分期系统(UISS)用于预测局限性和转移性RCC[16]。起初UISS根据TNM分期、Fuhrman分级和ECOG-PS等独立预测因子将患者分为5期。UISSⅠ～Ⅴ期2年及5年生存率分别是96%、94%、89%、67%、66%及39%、42%、23%、9%、0[1]。2010年UISS修改并简化了分期系统，将患者分为低危组、中危组和高危组(图4)，为患者术后疗效提供了一个良好的预测系统，为术后随访和临床试验提供帮助。

　　梅约医学中心创建了一套针对肾癌根治术患者的预测模型。通过对1801例RCC患者的数据分析，TNM分期、肿瘤是否<5 cm、细胞分级，肿瘤有无坏死均为预后的独立预测因子。肿瘤坏死被认为与进展性疾病有关，是一个独立的预后因子[17]。肿瘤分期(stage)、大小(size)、分级(grade)和坏死(necrosis)组合为SSIGN评分(表1)，SSIGN评分越高，患者存活率越低，评分为0～1分及>10分的患者肿瘤特异性生存率分别为99%和7%[1]。　表1　SSIGN评分表

　　三、分子生物学标记物分期

　　分子生物学标记有希望成为比分期分级更有效的预后预测因子。未来的肿瘤预测模型将融合分子生物学和基因遗传学。通过对基因表达差异的筛查，大量的基因将有望成为RCC预后的标记物[18]。

　　组织芯片技术(TMA)可在同一样本中同时检测DNA、RNA及蛋白。利用TMA可以从大量的样本中筛查出有限数量的生物标记物。多种分子标记物预测模型，包括转移情况、p53、CAⅨ、gelsolin及vimentin，具有高区分力，统计有效一致指数(C-index)为0.75。临床及分子标记物联合预测模型，包括分期、ECOG-PS、p53、CAⅨ及vimentin，C-index为0.79，显著高于单纯分级(C=0.65)、单纯分期(C=0.73)及UISS(C=0.76)的预测效果[19]。

　　基因表达也能够预测患者预后。RCC中血管内皮生长因子及血浆铜蓝蛋白高表达，而激肽原表达下调等，40个基因可用于预测患者预后。血管生成抑制因子Sprouty高表达提示预后良好。转化生长因子β受体Ⅱ和MMP-3高表达提示预后不良。Jones等[20]报道了部分基因表达分析与肿瘤转移具有相关性，包括拓扑异构酶Ⅱa、血管细胞黏附因子-1及糖基神经酰胺合酶。

　　总之，随着临床资料的积累及研究的不断深入，对RCC患者TNM分期由单一预后因子逐渐过渡至基因、分子生物学标记物等整合预后因素，从而提高对患者预后的预测能力，以便更好地选择恰当的手术方式及辅助治疗方法。

　　(本文图片见光盘)

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