前列腺癌患者睾丸变化初步研究

　　作者：兰厚金 作者单位：210008江苏省南京市，南京大学医学院附属鼓楼医院泌尿外科

　　【摘要】 目的 通过对前列腺癌患者双侧睾丸切除标本的回顾性研究，找出药物去势治疗前后睾丸变化的规律。 方法 将127例行双侧睾丸切除术的前列腺癌患者，按照睾丸切除前治疗情况分为5组，A组为未干预组，B组为根治性前列腺癌切除术后生化复发组，C组为短期抗雄激素药物内分泌治疗组，D组为长期(>3月)全雄激素药物阻断治疗有效组，E组为全雄激素药物阻断治疗无效组。统计分析各组患者年龄、确诊前列腺癌时前列腺特异性抗原(PSA)值、切除睾丸前PSA值、睾丸曲细精管情况、间质细胞情况等指标。 结果 各组患者年龄无明显差异。与A组相比，其他各组确诊前列腺癌时PSA无明显差异(P>0.05)。对于切除睾丸前PSA值，与A组相比，B组、C组和D组出现显著性降低(P<0.05或P<0.01)，E组没有明显差异(P>0.05)。对于睾丸曲细精管情况，与A组相比，其他各组没有明显差异(P>0.05)。对于睾丸间质细胞情况，与A组相比，B组和C组没有明显差异(P>0.05);D组和E组有显著差异(P<0.05)。而与D组相比，E组没有显著差异(P>0.05)。 结论 前列腺癌患者睾丸间质细胞出现增生，而全雄激素药物阻断治疗有明显的抑制作用。间质细胞的增生可能对前列腺癌有一定的促进作用。前列腺癌患者全雄激素药物阻断治疗无效时，药物对睾丸间质细胞仍有抑制作用。

　　【关键词】 前列腺癌 睾丸 药物去势 间质细胞

　　Changes of testis in patients with prostate carcinoma:the preliminary study LAN Houjin,CHEN Yun，XU Linfeng.Department of Urology;ZHANG Yifen.Department of Pathology,Nanjing Drum Tower Hospital,the Affiliated Hospital of Nanjing University Medical School，Nanjing 210008,China

　　【Abstract】　Objective To find out the changes of testis before and after medical castration by studying the specimens of resected testis from patients with prostate carcinoma. Methods 127 patients who had taken the bilateral orchidectomy were divided into five groups:group A is control group without any treatment; group B included the biochemical recurrence patients after radical prostatectomy; group C included patients who received the shortterm hormonal treatment; patients in group D with the effective longterm hormonal treatment; patients in group E after the long term hormonal treatment and finally the biochemical recurrence. The age，level of PSA at the diagnosis of prostate carcinoma，level of PSA before orchidectomy，the changes of convoluted seminiferous tubules and Leydig cells were analyzed. Results There was no significant difference of among the average aged in all the groups.Compared with group A,there was no difference in level of PSA at diagnosis of prostate carcinoma (P>0.05).Compared with group A,level of PSA before orchidectomy in group B and group C decreased (P<0.05),that in group D decreased significantly (P<0.01),and that in group E showed no difference (P>0.05). Compared with group A,there was no difference in the changes of convoluted seminiferous tubules(P>0.05). Compared with group A,the changes of Leydig cells in group B and group C had no difference (P>0.05),but those in group D and group E had significant difference (P<0.05).Compared with group D,the changes of Leydig cells in group E gave no difference(P>0.05). Conclusion Hyperplasia was observed in Leydig cells of testis of prostate carcinoma patients，and the hormonal treatment had the significant inhibition effects.The hyperplasia Leydig cells might contribute to the development of prostate carcinoma.The biochemical recurrence after the hormonal treatment,the inhibition of drugs on Leydig cells remains affective.

　　【Key　words】 prostate carcinoma; testis; medical castration; leydig cell

　　前列腺癌患者采用药物去势治疗，可以抑制睾酮生成和阻断雄激素与受体结合，从而达到抑制或控制前列腺癌发展的作用。采用药物去势治疗的部分前列腺癌患者，一段时间后就可能出现前列腺特异性抗原(PSA)重新升高。其具体原因现在还不是十分清楚，可能与非激素依赖前列腺癌细胞比例增高有关。但目前的研究均集中在前列腺癌本身的研究，未涉及睾丸本身的变化情况。本研究通过对前列腺癌患者双侧睾丸切除标本的回顾性研究，找出内分泌治疗前后睾丸变化的规律。

　　1 对象与方法

　　1.1 研究对象 自2000年1月至2007年2月，在我院发现诊断为前列腺癌，后因各种原因行双侧睾丸切除的127例患者，根据双侧睾丸切除术之前的治疗方式和持续时间分为以下5组：A组，为未干预组，即发现前列腺癌后即行手术去势(阴性对照)，共66例，年龄65～80岁，平均(74.2±5.4)岁;B组，为根治性前列腺切除术后复发组，接受根治性前列腺癌切除术后生化复发，行手术去势，共8例，年龄62～78岁，平均(69.5±6.1)岁;C组，为短期(<1月)口服抗雄激素药物(康士得等)内分泌治疗组，行手术去势，共21例，年龄63～79岁，平均(72.8±5.8)岁;D组，长期(>3月)全雄激素药物阻断(皮下注射诺雷得等，联合口服康士得等)治疗有效，之后因经济因素等才改用手术去势，共22例，年龄61～76岁，平均(73.0±5.6)岁;E组，起初全雄激素药物阻断治疗有效(>3月)，因PSA明显升高，全雄激素药物阻断治疗失败后，才选用手术去势，共10例，年龄63～78岁，平均(72.3±5.9)岁。

　　1.2 研究方法

　　1.2.1 统计各组患者的年龄、治疗前后PSA值。

　　1.2.2 2位独立的病理医师，分别观察各组患者术后睾丸组织病理切片，包括睾丸间质细胞等变化情况，并做半定量分析。

　　睾丸曲细精管情况：可以发现曲细精管透明变性，小管内各种细胞消失，仅余曲细精管皱缩的影子。根据其病变占切片中睾丸组织的比例，分为4个等级：+，≤25%;++，26%～50%;+++，51%～75%;++++，76%～100%。半定量统计时，将+计为1分，++为2分，+++为3分，++++为4分，正常为0分。

　　间质细胞(分泌睾丸源性雄激素功能)情况：间质细胞不同程度增生，聚集成团或片状。根据其数量增多程度分为轻度、中度、重度3个等级。间质细胞聚集成团或片状，散在分布者为轻度增生(+);几乎每个视野均可见到者为重度增生(+++);介于两者之间者为中度增生(++)。半定量统计时，将+计为1分，++计为2分，+++计为3分，正常计为0分。

　　1.3 统计学处理 计量资料采用均数±标准差表示;用SPSS 13.0统计软件包对试验结果进行统计分析，统计方法使用单因素方差分析(OneWay ANOVA)。P<0.05表示差异具有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 各组患者临床资料 各组患者年龄没有明显差异。与A组相比，其他各组确诊前列腺癌时PSA没有明显差异(P>0.05)，B、C、D组的切除睾丸前PSA都出现显著性降低(P<0.05或P<0.01)，而E组与A组相比没有明显差异(P>0.05)。见表1。表1 5组患者确诊前列腺癌及手术前PSA值比较注：与A组比较，*P<0.05，**P<0.01

　　2.2 睾丸病理学结果 A组：睾丸曲线精管内可见生精现象，曲线精管间见间质细胞，聚集成团或片状。B组：睾丸曲细精管内可见生精现象，曲细精管间见间质细胞，聚集成团或片状。C组：睾丸曲细精管可见萎缩，曲细精管间间质细胞聚集成团或片状。D组：睾丸曲细精管可见萎缩，曲细精管间间质细胞减少，散在分布。E组：睾丸曲细精管可见萎缩，曲细精管间间质细胞减少，散在分布。见表2。表2 5组睾丸曲细精管及间质细胞比较注：与A组比较，*P<0.05

　　从表2中可以看出，与A组相比，其他各组睾丸曲细精管情况没有明显差异(P>0.05)，其中C组(短期抗雄激素药物内分泌治疗组)和D组(长期全雄激素药物阻断治疗有效组)曲细精管病变萎缩情况更为严重，但仍没有达到显著差异水平(P>0.05)。与D组相比，E组(长期全雄激素药物阻断治疗无效组)曲细精管病变萎缩情况稍微好转，但也没有达到显著差异水平(P>0.05)。

　　从表2中可以看出，A、B、C 3组都有一定程度的睾丸间质细胞增生。与A组相比，B、C组睾丸间质细胞情况没有明显差异(P>0.05);而D、E组都出现明显的睾丸间质细胞减少(P<0.05)。与D组相比，E组睾丸间质细胞情况没有明显差异(P>0.05)。

　　3 讨论

　　绝大多数前列腺癌细胞生长依赖雄激素的存在。而体内雄激素的来源主要有睾丸源性和肾上腺源性两大类，其中睾丸源性雄激素是主要来源。人类睾丸是由曲细精管和间质细胞组成，曲细精管上皮又由生精细胞和支持细胞构成。而间质细胞是产生雄激素的主要场所[1]。随着年龄增加，衰老进展，睾丸间质细胞数量逐渐减少[23]。由于正常老年男性睾丸组织标本临床上很难获得，故本研究没有相应对照结果，采用动物研究结果向人类的推衍，推断老年男性，睾丸间质细胞跟其他动物一致，也出现间质细胞数量减少。

　　前列腺癌患者内分泌治疗是前列腺癌的常用治疗方法之一。目前常用的去势药物为黄体生成素释放激素激动剂(LHRHA)联合非类固醇类抗雄激素制剂。非类固醇类抗雄激素制剂(康士得等)，主要作用机制是与前列腺癌细胞表面雄激素受体结合，阻止雄激素进入细胞和(或)阻止雄激素与细胞核的结合[47]。因此，该类药物对睾丸分泌雄激素功能没有明显影响。本研究结果也证实，单独使用非类固醇类抗雄激素制剂，睾丸间质细胞未受影响，仍是处于增生状态，各组PSA水平显著降低。而雄激素具有维持生精功能，生精细胞上的雄激素受体与雄激素结合后能促进精子的生成。因此，该类药物能抑制睾丸生精功能[8]。在本次研究中，曲细精管的萎缩程度与未用药组相比虽有相当程度加重，但并没有显著差异。我们认为这与年龄有关，所有入选本研究的患者都是老年人，平均年龄>60岁，本身生精功能就逐渐下降，曲细精管出现萎缩。在这个基础上，再使用抑制生精的药物，影响自然不是特别显著。

　　睾丸曲细精管的生精过程和间质细胞的睾酮分泌均受下丘脑垂体的调节。下丘脑分泌的促性腺激素释放激素(LHRH)促进腺垂体促性腺激素细胞合成和分泌卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH)。前者主要作用于生精细胞和支持细胞，后者主要作用于间质细胞。内源性LHRH刺激LH释放，呈节律性。 LHRHA活性、强度均明显强于内源性LHRH。LHRHA开始时促进LH和FSH分泌，直至两者耗竭，最终睾酮浓度下降到去势水平[910]。因此，该类药物(主要包括诺雷德等药物)对间质细胞有明显的抑制作用，本研究也证实了这一点：长期使用LHRHA药物的患者，其睾丸间质细胞由原来前列腺癌状态下增生，转变为正常甚至减少。

　　有关前列腺癌内分泌治疗后复发机制的学说有多种，影响较大的有肿瘤细胞异质性学说和雄激素受体基因突变学说。异质性学说认为前列腺癌内含有雄激素依赖性及雄激素不依赖性两类细胞，内分泌治疗后，雄激素依赖的癌细胞死亡，而雄激素不依赖的癌细胞失竞争，相对增生起来，导致复发。雄激素受体基因突变学说认为：雄激素受体基因的突变，导致受体对雄激素的敏感性发生改变，最终造成带有突变受体的癌细胞大量生长[11]。对于内分泌治疗无效的前列腺癌患者，本研究发现该类药物对于间质细胞的抑制仍没有减轻。因此，内分泌治疗无效并不是由于睾丸间质细胞失抑制所致。

　　本研究发现前列腺癌患者睾丸间质细胞出现增生，而全雄激素药物阻断治疗对其有明显的抑制作用。对于这个现象的发现，我们推断间质细胞的增生可能对前列腺癌有一定的促进作用。而且前列腺癌患者全雄激素药物阻断治疗无效，不在于间质细胞抑制的削弱。

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