肾移植术后糖尿病诱发因素分析

　　作者：吴自余，侯建全，陈卫国，陈良佑，李 强 作者单位：苏州大学附属第一医院泌尿外科， 苏州 215006

　　【摘要】 目的： 探讨肾移植术后糖尿病(PTDM)的危险因素及有效治疗。方法：对比分析肾移植后糖尿病26例与同期非肾移植后糖尿病(DPTDM)187例临床资料。结果：肾移植213例中发生肾移植后糖尿病26例(12.2%)，发生在术后6个月内17例(65.4%)。肾移植术后糖尿病发病以高龄、高体重及肝肾功能异常[(26.9±1.5%)及(42.3±2.3%)]者更多见，同时也与糖皮质激素的大量应用有关。而6个月后与他克莫司和环孢素A应用有关，二者间他克莫司对血糖影响更大。早期发生者以胰岛素注射为主，移植手术6个月后发生的糖尿病患者接受口服降糖药为主，辅以饮食控制。结论：肾移植术后糖尿病是一种与抗排异药物及移植肾功能密切相关的继发性糖尿病。应引起临床足够重视，并进行积极有效地治疗。

　　【关键词】 糖尿病;肾移植;酮症酸中毒;糖皮质激素;他克莫司;环孢素A

　　肾移植术后糖尿病(PTDM)是影响肾移植患者术后存活的重要并发症之一，其发病率根据文献报道可达2.5%~24.0%[1]。肾移植术后糖尿病的诱发因素和发病机制较为复杂，包括患者自身因素、免疫抑制剂的应用、术后肝肾功能恢复程度等。我院1997年3月~2007年5月进行肾移植213例，其中发生肾移植术后糖尿病26例，本文探讨其发病高危因素、诊断及治疗等情况。

　　1 资料和方法

　　1.1 一般资料 肾移植后糖尿病26例，男16例，女10例，平均年龄42.1±13.4岁。患者的原发病均为慢性肾小球肾炎。所有患者术前均无糖尿病史。淋巴细胞毒性试验阳性率<(7.0±1.5)%。肾移植手术按常规进行。免疫抑制剂用药方案：移植术中甲基强的松龙1.0 g、术后连续2天500 mg/d静脉给予，第4天起口服强的松50~60 mg/d。1个月后减至20 mg/d，1年时5~10 mg/d维持。术后第3天起，口服环孢素A或者他克莫司+霉酚酸酯+强的松。环孢素A和他克莫司起始量分别为6~8 mg·kg-1·d-1和0.1~0.15 mg·kg-1·d-1，根据各自血药谷值浓度调整剂量。如患者术后确诊为急性排斥反应，即采用激素冲击治疗。如为耐激素性排斥反应，则采用抗T淋巴细胞免疫球蛋白或奥索克隆OKT3治疗。术后随访时间4～50个月。

　　1.2 糖代谢监测及肾移植后糖尿病诊断标准 所有患者术前和术后行空腹血糖和尿糖的连续动态检测，住院期间每周2～5次，出院后15~30天1次。 根据WHO的糖尿病诊断标准：(1)如肾移植患者有糖尿病症状，任何时候血糖≥11.1 mmol/L及空腹血糖≥7.0 mmol/L可诊断肾移植后糖尿病;(2)如肾移植患者有糖尿病症状，但空腹血糖在5.6～7.0 mmol/L之间，任何时候血糖在7.0～11.1 mmol/L之间，则进行糖耐量实验，2小时血糖≥11.1 mmol/L即可诊断为肾移植后糖尿病;(3)如肾移植患者无糖尿病症状，除上述两项诊断标准外，尚应加一项标准以明确诊断，即葡萄糖负荷1小时血糖≥11.1 mmol/L。

　　1.3 统计学方法 数据处理由统计软件包SAS 8.1完成。测定值以x±s表示，采用成组t检验，和χ2检验，P<0.05示差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 PTDM与非肾移植术后糖尿病(NPTDM)临床资料比较 见表1。肾移植术后6个月内发生肾移植后糖尿病者17例(65.4%)，6个月后发生9例(34.6%)。且不同资料患者肾移植后糖尿病的发生率有差别，术前即有年龄偏高、高体重、肥胖、肝肾功能异常者较易发生，术后6个月内发生糖尿病患者激素的用量显著高于非肾移植后糖尿病(NPTDM)者。

　　2.2 PTDM与抗排斥药物关系 肾移植后糖尿病的发生与血环孢素A/他克莫司谷值浓度无明显关系(P>0.05)。肾移植后糖尿病26例中，应用他克莫司85例中有15例(17.6%)，明显高于应用环孢素A 128例中的11例(8.6%)(P<0.01)。

　　2.3 治疗时间与降糖药应用 术后6个月内发生的肾移植后糖尿病以胰岛素治疗为主，必要时减少强的松用量;6个月后发生的肾移植后糖尿病患者，根据病情严重程度以口服降糖药物为主，严格控制饮食，个别患者长期注射胰岛素。

　　2.4 并发症 肾移植后糖尿病26例中发生糖尿病酮症酸中毒并发高渗性昏迷2例，经使用大剂量胰岛素等措施抢救后控制了病情，但随后均于6个月内死于重症肺炎。

　　3 讨论

　　肾移植术后机体糖代谢紊乱是一普遍现象，本组肾移植后糖尿病发病率为12.2%，临床工作中对此应予以重视。肾移植术后糖尿病的发病机理较复杂，往往是多因素影响的结果，其发病率与年龄有显著相关性，年龄≥40岁者患病率明显高于<40岁以下的患者。26例中移植术后6个月内出现糖尿病占65.4%，且发生时血糖值较高，症状较重。而手术6个月以后出现的糖尿病患者则病情相对较轻，空腹血糖一般低于11.1 mmol/L。我们认为，这与肾移植术后近期激素用量较大有关，特别是出现急性排斥反应时需用激素冲击治疗。同时肾移植手术的应激性反应亦是造成肾移植后糖尿病早期出现的重要因素。高体重(>术前的20%以上)及并发向心性肥胖症患者，糖尿病的发生率也较高，向心性肥胖这种脂肪重新分布的特征可能间接提示该类患者的能量代谢对类固醇激素具有高度敏感性。

　　肾移植后糖尿病的发生主要归因于免疫抑制剂的应用，其中皮质类固醇是首要原因。强的松类药物引起的耐胰岛素现象主要是由于该药减少了非氧化葡萄糖的贮存，同时激活葡萄糖/脂肪酸循环，导致游离脂肪酸利用增多而糖消耗减少。手术6个月以后发生的糖尿病可能与环孢素A/他克莫司长期应用有关，Davidson等[2]说明环孢素A与肾移植后糖尿病关系密切。不过本组肾移植患者未发现环孢素A与肾移植后糖尿病有明显因果关系，却发现他克莫司较环孢素A易引起肾移植后糖尿病。环孢素A可抑制胰腺胰岛细胞功能，减少胰岛素分泌，还可能降低外周组织对胰岛素的敏感性。他克莫司则除了损害胰岛β细胞，还诱发胰岛素抵抗的出现[3]。于立新等[4]指出，他克莫司的胰岛毒性与其血药浓度呈正相关，采用小剂量低谷值的他克莫司时，对终末期糖尿病肾病肾移植患者安全且效果好，对糖代谢的影响与环孢素A相近。

　　肾移植后糖尿病较易发现，其诊断率与对其重视程度成正相关。肾移植术后6个月内密切对血糖或糖耐量实验的动态观察，并作为随访主要指标之一，是作出早期诊断的重要措施。治疗上肾移植术后6个月内发生的糖尿病患者，由于其本身肝肾功能障碍发生率高，且口服降糖药物对肝肾功能有一定影响，故采用胰岛素治疗。胰岛素具有促进蛋白合成，减轻移植后肝和胰岛负担的作用，有利于术后身体康复。对移植手术6个月以后发生的糖尿病，可按原发2型糖尿病处理，以口服降糖药物为主，辅以饮食控制，一般均能取得较好的治疗效果。至于抗排斥药物的调整，目前多数学者主张必要时可首先减少或撤去强的松，代之以环孢素A+硫唑嘌呤为主的方案，但这样处理有增加排斥反应的风险，尤其对移植后6个月以内的患者应慎重。他克莫司对糖代谢的影响大于环孢素A，移植后如发生糖尿病时，最好采用低剂量或改换为环孢素A[5]。

　　糖尿病酮症酸中毒伴高渗状态的诱发因素常见为手术应激性刺激、大剂量激素应用和感染。糖尿病酮症酸中毒的诊断并不困难，关键是临床医师要提高对此病的警惕，无论患者有无糖尿病史，都有发生酸中毒昏迷的可能。糖尿病酮症酸中毒的治疗原则是尽快恢复患者血容量，纠正脱水和电解质紊乱，使用胰岛素并积极治疗其并发症。

　　【参考文献】

　　[1] Numakura K，Satoh S，Tsuchiya N，et al.Clinical and genetic risk factors for posttransplant diabetes mellitus in adult renal transplant recipients treated with tacrolimus [J]. Transplantation，2005，80(10)：1419-1424.

　　[2] Davidson J，Wilkinson A，Dantal J，et al. New-onset diabetes after transplantation：2003 international consensus guidelines[J]. Transplantation, 2003,75(Suppl 10)：SS3-SS24.

　　[3] Van Hooff，Johannes P，Christiaans MH. Evaluating mechanisms of posttransplant diabetes mellitus[J]. Nephrol Dial Transplant，2004，19(Suppl 6)：Vi8-Vi12.

　　[4] 于立新,单海涛，刘小友,等. 糖尿病合并终末期肾病肾移植术后应用他克莫司与环孢素A的比较[J]. 中华器官移植杂志,2005，26(6)：347-348.

　　[5] Sehnitzler M，Hardinger KL. Development of diabetes mellitus after renal transplantation and tacrolimus dose adjustment[J]. Transplantation,2004,78(2)：113-118.