晚期前列腺癌的间歇雄激素阻断治疗

　　作者：张晓文，姚茂银，杨建军，苏昀，苑章，柳靖，杨关天，霍明东(东南大学附属中大医院 泌尿外科，江苏 南京 210009)

　　[摘要]目的：了解间歇雄激素阻断(IAD)方法对晚期前列腺癌的治疗作用。方法：回顾性分析21例晚期前列腺癌病人，应用药物诺雷德去势加氟他胺(甲组)或康士得IAD方法(乙组)治疗的结果。结果：21例患者经IAD治疗后，绝大多数取得了较好的疗效。甲组3年生存率为72.7%，乙组为80.0%，总3年生存率为76.2%。治疗间歇中减少了抗激素药物的应用，从而明显减少了潮红、体重增加及忧郁等内分泌治疗的副作用。结论：IAD治疗能推迟雄激素依赖性前列腺癌细胞向非依赖性细胞的转化，同时减少药物用量和毒副作用，明显改善患者的生活质量并降低治疗费用。

　　[关键词]前列腺癌;间歇雄激素阻断;药物去势

　　自2000年9月至2004年6月，我院采用联合诺雷德药物去势和雄激素受体阻滞剂氟他胺或康士得间歇雄激素阻断(IAD)方法治疗晚期前列腺癌病人共21例，取得了一定的疗效，现报道如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料晚期前列腺癌患者21例，年龄54~87岁，平均69岁。临床表现以下尿路梗阻症状为主，部分病人伴有咳嗽、下肢肿痛、腰骶部酸疼等症状。治疗前常规行体检、实验室检查、直肠指检(DRE)、B超、胸及骨X线摄片、CT或MRI、同位素骨扫描(ECT)及血清前列腺特异性抗原(PSA)测定(35.8~173.5 ng?ml-1)。患者均经前列腺穿刺活检(TRNB)，病理检查证实为前列腺腺癌。按WhitmoreJewett临床分期：C1期2例，C2期5例，C3期2例;D1期7例，D2期5例。病理Gleason分级：9~10分7例，7~8分14例。

　　1.2 治疗方法21例患者随机分成两组：甲组11例(C1期1例，C2期2例，C3期1例，D1期5例，D2期2例)，平均年龄67岁;乙组10例(C1期1例，C2期3例，C3期1例，D1期2例，D2期3例)，平均年龄71岁。甲组(氟他胺治疗组)应用诺雷德(3.6 mg皮下注射，每月1次)加氟他胺(250 mg，每天3次)持续治疗3~5个月，待患者病情改善(前列腺癌体积缩小、尿路梗阻症状改善、全身症状缓解、PSA<4 ng?ml-1)后，继续维持内分泌治疗3个月后中断治疗。以后每隔1~2个月复查PSA，如果PSA平稳，则继续观察，维持在第1个内分泌治疗周期中。当PSA>20 ng?ml-1时，重新开始进行药物治疗，即进入第2个内分泌治疗周期。依此类推进行第3、4个内分泌治疗周期。乙组(康士得治疗组)应用诺雷德联合康士得(50 mg，每天1次)，治疗周期同甲组。

　　1.3 本研究中的几个概念(1)维持治疗人数：目前维持在某一治疗周期中的人数。(2)排除治疗人数：在某一治疗周期中因为多种原因中断内分泌治疗的人数。(3)间歇治疗治疗期：应用药物治疗使病情改善(使PSA从高值下降到小于4 ng?ml-1)所需时间。(4)间歇治疗间隔期：从停止药物治疗到病情恶化复发(使PSA从低值上升到大于20 ng?ml-1)需要重新药物干预的间隔时间。

　　2 结 果

　　两组疗效见表1。表1 两组间歇治疗前列腺癌效果甲组中，11例患者经平均为5个月的间歇治疗治疗期后达到症状缓解和PSA<4 ng?ml-1的效果，继续治疗3个月。经过平均13个月间歇治疗间隔期后，3例病情无发展。8例复发者进入第2周期药物治疗，经3个月的间歇治疗治疗期后病情改善，经10个月的间歇治疗间隔期后，6例复发。6例复发者进入第3周期治疗，经4个月的间歇治疗治疗期后，2例排除治疗，PSA维持高水平，最终死于多器官衰竭;2例经过间歇治疗间隔期7个月后复发，进入第4周期。进入第4周期的1例经治疗3个月后PSA下降到4 ng?ml-1以下，已随访达5个月;另1例因PSA持续上升，改用化疗和放疗，死于并发症。乙组中，10例患者经平均3个月的间歇治疗治疗期后病情得到有效改善，继续治疗3个月。经过平均13个月间歇治疗间隔期后，4例病情无进展。6例复发者进入第2周期内分泌的治疗，经平均4个月间歇治疗治疗期后，5例病情改善，另1例PSA持续上升，因出现股骨和腰椎转移灶改用其它疗法，但终因并发症死亡。5例病情改善者中3例病情无恶化，现间歇治疗间隔期已达11个月;2例复发者进入第3周期治疗，经治疗3个月后，1例病情改善并随访已达8个月，另1例PSA持续上升，CT检查见有肺转移，死于肺部感染。

　　3 讨 论

　　前列腺癌患者出现临床症状就诊时大多数肿瘤已侵犯至前列腺包膜外，多伴有局部或远处淋巴结和组织器官的转移，失去手术治愈的可能。内分泌治疗是目前晚期前列腺癌的主要治疗手段。由于前列腺癌生长绝大多数具有雄激素依赖性，应用手术去势和药物去势的全雄激素阻断(MAB)，同时阻断睾丸和肾上腺来源的雄激素，对前列腺癌患者有明显的疗效[1]。但是随着MAB治疗的进行，大部分前列腺癌最终将会发展成不依赖于雄性激素而生长的激素非依赖性前列腺癌[2]。而Goldenberg等[34]提出的IAD治疗的新概念认为，全雄激素抑制间断后，存活的肿瘤细胞通过补充雄激素而进入到正常的分化途径，从而恢复凋亡能力，并能推迟进入激素非依赖性细胞的进程。从此，IAD的概念开始应用于临床治疗[57]。目前国外的IAD治疗方案是联合应用药物去势加雄激素受体阻断剂间歇性治疗前列腺癌患者，常见的联合方案主要为LHRH类似物抑那通(leuprolide)或诺雷德(zoladex)加非甾体类抗雄激素药物氟他胺或康士得[8]。由于药物去势的可控性及手术去势后不能产生有效的雄激素补充，手术去势联合抗雄激素药物作为IAD治疗方案在国外未见报道;在国内有学者[9]联合应用手术去势和抗雄激素药物间歇治疗前列腺癌患者取得一定的疗效，其机制值得进一步的研究。本研究中，21例晚期前列腺癌患者经药物去势加间断抗雄激素药物治疗，绝大多数患者取得了较好的疗效。氟他胺治疗组3年生存率为72.7%，康士得治疗组为80.0%，总3年生存率为76.2%。治疗间歇中减少了抗激素药物的应用，降低了药物对肝脏肾脏的毒性，明显改善了肝肾功能。治疗周期中，PSA下降后何时停止雄激素阻断目前还没有统一的观点。理论上，激素阻断应维持到最大去势所导致的凋亡及肿瘤的退化时，并在肿瘤细胞发展到非激素依赖前停止。本实验中PSA下降后仍应用联合激素阻断3个月，目的是想取得尽量减少毒副作用和努力延长治疗周期的统一。但最理想的维持治疗时间还待继续研究。由于康士得和氟他胺因激素结合位点的不同，两者对抗激素治疗的作用机制不同，理论上康士得的副作用较少，但临床上应用康士得或氟他胺主要取决于患者的经济条件与医生的用药倾向。对于IAD治疗中应用氟他胺抑或康士得的取舍，由于本研究病例数较少，尚不能作出有效的对比，有待于进一步积累病例进行研究;对IAD的远期疗效也有待作进一步的观察。

　　[参考文献]

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