多沙唑嗪控释片在嗜铬细胞瘤术前准备应用的初步报告

作者：祝宇，王卫庆，吴瑜璇，张翀宇，芮文斌，周文龙，孙福康，刘定益，邵远，沈周俊，毕宇芳，苏颋为，姜蕾，宁光    作者单位：上海交通大学医学院附属瑞金医院:泌尿外科;内分泌代谢科，上海 200025 　　【摘要】  目的 提高嗜铬细胞瘤患者围手术期治疗的安全性。方法 本组65例患者术前采用选择性α1受体阻滞剂多沙唑嗪控释片(可多华)控制高血压。结果 除2例持续性高血压患者需联合钙离子拮抗剂和ACEI药物降压外，其余患者采用可多华降压均取得令人满意的结果。结论 可多华可明显减少药物的不良反应。

　　【关键词】  嗜铬细胞瘤

　　随着新的制药工艺的研发、以及其成品在临床工作中的应用，使嗜铬细胞瘤患者在术前准备过程中，尽可能地减少药物的不良反应、增加手术安全性、减少各种并发症的设想成为可能。我科于2003年7月-2006年5月，对65例嗜铬细胞瘤患者术前准备中的药物选择及其用药方案加以改进，在提高治疗的安全性、减少药物的不良反应方面均取得了比较满意的结果，现报告如下。

　　1  资料与方法

　　1.1  一般资料  本组65例，男30例，女35例。年龄17-79岁，平均48.5岁。病程1周-12年。病变部位:左肾上腺17例，右侧40例，双侧1例，腹主动脉旁髂血管分叉处6例，左肾门旁1例。其中1例为双侧肾上腺嗜铬细胞瘤术后18年复发，2例为右侧术后9年复发，1例为右侧术后2年复发，2例为多发性内分泌腺瘤病Ⅱa型患者(有甲状腺髓样癌病史)。以高血压为主要表现的功能性嗜铬细胞瘤53例，其中阵发性47例、持续性6例。因体检发现的肾上腺偶发瘤12例。功能性嗜铬细胞瘤的血压范围在150-300/105-180mmHg，其中6例伴儿茶酚胺心肌病变，6例有急性心衰史。53例功能性嗜铬细胞瘤患者中51例24h尿儿茶酚胺明显升高，6例同时伴尿香草扁桃酸(vanillyl mandelic acid, VMA)升高；12例偶发瘤患者中8例术前24h尿儿茶酚胺在正常范围，另4例升高。术前定位：在进行腹部平片(KUB)+静脉尿路造影(intravenous urography, IVU)、B超、CT等检查的同时，对35例肿瘤直径>5cm者作三维动态增强磁共振血管成像(3dimensional dynamic contrastenhanced magnetic resonance angiography, 3D DCE MRA)或CT血管成像(CTA)检查，以进一步明确肿瘤与周围大血管、邻近脏器、以及脏器供应血管间的关系，并以此作为选择手术径路的主要依据。23例患者术前行间位碘代芐胍(131IMIBG)检查22例显示为阳性(12例偶发瘤患者依靠此项检查得以确诊)。

　　1.2  术前准备  采用选择性α1受体阻滞剂甲磺酸多沙唑嗪控释片(可多华 cardura，辉瑞制药，4mg/片)纠正高血压，起始剂量4mg/d，若血压控制欠佳(包括血压下降不明显或在治疗期间再次出现阵发性高血压发作)，则每隔3-5d递增剂量1次(每次递增4mg)，最大用量为24mg/d，若可多华用量至16mg/d，血压无明显改善者，则加用其他抗高血压药物，12例偶发瘤患者，为防止术中血压波动，术前用可多华4mg/d，共5-7d。

　　1.3  手术  本组患者均行手术切除肿瘤共66枚(1例患者同侧2枚肿瘤)，肿瘤大小2cm×2cm×1cm-13cm×6cm×4cm，术后病理结果均为嗜铬细胞瘤，5例因肿瘤包膜有浸润或肿瘤血管内见瘤栓，提示有恶性倾向。

　　2  结果

　　47例阵发性高血压患者可多华用量为4mg/d，用药持续时间7-21d(平均13.5d)，血压均控制在正常范围内，其中2例患者是在使用非选择性α受体阻滞剂酚苄明后，因不能耐受其副作用，而改用可多华。在持续性高血压患者中，2例在可多华增至8mg/d，用药6-7d后血压降至正常；1例在可多华用量增至16mg/d，用药5d后血压仍未得到有效控制，在加用钙离子拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂后，血压才控制在比较满意的水平；另1例在可多华用量增至16mg/d，并加用钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂和中枢性降压药后仍无效，而改用酚妥拉明连续静脉滴注后血压才得以控制；2例可多华用量增至24mg/d后血压降至正常范围。有6例患者在使用可多华后出现心悸(心率>90次/min)，而加用β受体阻滞剂。所有患者的术前血压、心率和红细胞压积(HCT)，均控制在嗜铬细胞瘤手术所要求的范围内(血压：130-140/80-90mmHg；心率＜90次/min；HCT<45%)。用药后出现心悸症状6例、轻度鼻塞2例、口干2例、嗜睡1例，未发现有体位性低血压、恶心、呕吐、食欲不振、镇静等不良反应。

　　3  讨论

　　嗜铬细胞瘤具有低血容量、高血压的病理生理特点，且高浓度的血儿茶酚胺可导致儿茶酚胺心肌病变，因此，术前控制高血压、纠正心律失常、改善潜在的心肌病变对提高手术安全性极为重要[1]。既往我们采用非选择性α受体阻滞剂酚苄眀作为术前控制高血压的常用药物，但使用酚苄明至少存在两个不利因素：①α受体全阻断后使β受体作用失去对抗，在血循环中高浓度儿茶酚胺作用下易诱发心律失常；②在手术切除肿瘤后，可能会因血管失去张力而发生持续性低血压，同时，由于酚苄明本身的药代动力学特点，患者服药后尚可产生多种不良反应。有学者采用选择性α1受体阻滞剂多沙唑嗪(普通片)，作嗜铬细胞瘤的术前准备，并取得了令人满意的结果，同时发现该药的不良反应发生率低、症状轻微、持续时间短暂[2]。酒井英树[3]的研究发现与采用非选择性α受体阻滞剂的患者相比，应用多沙唑嗪(普通片)者术中血流动力学的变化更趋平稳、术中所需额外血容量的补充大为减少。但服用多沙唑嗪(普通片)后，患者的血药浓度迅速达到峰值，而机体的血压调节系统不能迅速适应这一变化，致患者产生首剂效应、体位性低血压等不良反应，因此，药物必须从低剂量开始，逐渐调整至能发挥其最佳疗效的剂量。可多华是近年由辉瑞公司在世界上率先开发的α1受体阻滞剂多沙唑嗪控释片，它采用最先进的GITS (GastroIntestinal Therapy System)控释技术。利用液体渗透的压力梯度，使药物释放速率近似恒定，24h才完全释出，且药物的释放不受胃肠道pH值、胃肠道蠕动、排空和进食与否的影响。与多沙唑嗪普通片相比，可多华在给药后可推迟药物达峰时间(可多华14-16h达血药峰浓度、普通片在给药后2-3h达血药峰浓度)、且有2h的吸收延迟期，其血药峰值浓度(Cmax)降低、达峰时间(Tmax)延长、浓度曲线下面积(AUC)降低，因此，可多华可避免普通选择性α1受体阻滞剂的首剂效应、体位性低血压等不良反应，且无需根据年龄和性别调整剂量。从本组结果来看，除6例患者在服用可多华后出现心悸症状外，尚有轻度鼻塞2例、口干2例、嗜睡1例，而在其余患者中均未发现与α受体阻滞剂相关的不良反应。临床上既保持了α1受体阻滞剂的疗效，又显著减少了不良事件的发生，并且简化了服药方法和剂量方案，大大提高了药物服用的依从性。我们发现服用可多华的嗜铬细胞瘤患者，术中和术后的血流动力学变化更趋平稳，肿瘤切除后，只要循环血容量纠正及时，术中以及术后一般无低血压的情况出现。多沙唑嗪普通片的用量一般控制在16mg/d，而其控释片可多华由于药代动力学完全不同于普通片，因此其在嗜铬细胞瘤患者术前高血压控制中的用药剂量和给药方法均有待于进一步的探索。本组2例持续性高血压患者，在可多华用量增至24mg/d后血压降至正常范围，且并未发现明显的不良反应。可多华对阵发性高血压患者的治疗效果好，而在持续性高血压患者的治疗中效果欠佳，部分病例需要联合用药，才能使患者的各项指标达到手术所需的要求。关于可多华在嗜铬细胞瘤治疗中的有效性和安全性的研究，需积累更大的样本，采用更为科学的研究方法，方能得出更加可靠的结论。

【参考文献】　　[1]祝宇，吴瑜璇，刘定益,等. 嗜铬细胞瘤临床诊治 [J]. 中华外科杂志, 2000, 38(11):852854.

　　[2]Miura Y, Yoshinaga K. Doxazosin: a newly developed, selective alpha 1inhibitor in the management of patients with pheochromocytoma [J]. Am Heart J, 1988,116(12):17851789.

　　[3]酒井英樹,竹原浩介,久松浩,他.褐色細胞腫に対するdoxazosin 漸增投与による術前管理の有用性 [J]. 日泌尿会誌, 2003,94(2):151.