浸润性、多发性和复发性膀胱肿瘤的多元化治疗

作者：甘卫东，姚林方，郭宏骞，刘铁石，张士伟，连惠波，赵晓智    作者单位：(南京大学医学院附属鼓楼医院泌尿外科，江苏南京 210008)

【摘要】  目的 评价采用骼内动脉化疗栓塞、经尿道切除及术后膀胱灌注的多元化方法治疗浸润性、多发性和复发性膀胱肿瘤的临床效果。方法 对21例平均年龄56.3岁、有全膀胱切除指征而患者无法耐受或不愿接受膀胱全切的浸润性、多发性和复发性膀胱肿瘤患者进行保留膀胱的治疗，采用骼内动脉化疗及栓塞、经尿道膀胱肿瘤电切结合术后膀胱灌注等多元化治疗方法。结果 21例患者膀胱均得以保留。8例(38.1%)经多元化治疗1次后无复发；8例(38.1%)复发者追加多元化治疗1-3次后近期随访无复发；2例分别在11个月和23个月后因远处转移死亡；1例因非肿瘤因素死亡；2例失访。结论 保留膀胱的多元化治疗是浸润性、多发性和复发性膀胱肿瘤的有效方法之一，初步疗效满意，患者易接受并获得了较好的生活质量。

【关键词】  膀胱肿瘤；髂内动脉栓塞；化疗；经尿道膀胱肿瘤切除术；多元化治疗

　   浸润性、多发性和复发性膀胱肿瘤首选根治性全膀胱切除术，但在因患者全身状况和个人意愿而不能实施的情况下，为了延长生存时间、维持生活质量，进而达到部分治愈的目的，我们自2002年9月-2007年6月，采用髂内动脉化疗栓塞、经尿道膀胱肿瘤电切(TURBt)和膀胱灌注化疗药物等多元化方法，治疗上述患者21例，报道如下。

    1  资料与方法

    1.1  临床资料  患者21例，男17例，女4例，年龄24-89岁，平均56.3岁。15例首次因全程肉眼血尿行膀胱B超检查发现占位，尿脱落细胞检查8例发现癌细胞、4例发现核异形细胞、3例阴性；6例为膀胱癌术后经膀胱镜随访证实复发。所有病例均经活检诊断尿路上皮癌，其中12例经膀胱镜活检，9例经尿道诊断性电切证实。腔镜下表现多发性膀胱肿瘤16例，实体性肿瘤5例。根据膀胱镜、B超和CT等检查进行分期：T1期反复复发性肿瘤3例，T2期13例，T3期5例。均未发现膀胱肿瘤远处转移证据。21例患者中，4例因年龄因素，12例因严重的心、肺、脑功能不全，5例因强烈的个人愿望，均未施行根治性膀胱切除术，而选择保留膀胱的多元化治疗。

    1.2  治疗方法  经单侧股动脉穿刺插管分别进入双侧髂内动脉，数字减影血管造影(DSA)下尽量选择肿瘤供应血管，分两侧共注入丝裂霉素20mg，患侧给全剂量的2/3，再用明胶海绵颗粒超选择栓塞肿瘤血管。栓塞术后3d-1周，在椎管内麻醉下行TURBt，尽可能深达膀胱肌层。术后24h内，将30mg吡柔比星溶于40mL生理盐水中进行膀胱灌注，每周1次，持续8次，以后每月1次，持续1年以上。随访期内发现膀胱肿瘤再发，则重复上述治疗过程，并重新计算膀胱灌注周期。

    2  结    果

    所有患者经骼内动脉化疗栓塞后，TURBt时镜下所见同膀胱镜活检时相比，肿瘤体积均明显缩小，部分可见肿瘤不同程度坏死、脱落和血管萎缩，术中肿瘤切除时出血较少。患者随访6-60个月，平均28.6个月，随访周期较常规TURBt 术后密集。以膀胱镜检查为主，早期每月1次，连续3次无肿瘤复发可适当延长至3个月、半年1次，中间交替进行CT或B超随访。膀胱镜检查时获取组织标本是随访的最重要内容，对可疑部位应进行诊断性电切，其他部位常规随机活检。21例患者中，8例单次治疗后，连续膀胱镜随访无肿瘤复发；8例随访发现肿瘤复发，追加多元化治疗1-3次，至近期随访无复发；2例随访11和23个月发现肿瘤远处转移死亡；1例因非肿瘤因素死亡；2例随访3个月后失访。

   3  讨    论

    膀胱癌生物学特性差异较大，具有多灶性、复发性和浸润性，根治性全膀胱切除术为传统治疗手段，该术式创伤大、并发症多，且术后尿流改道严重影响患者的生活质量，同时存在肿瘤复发的问题，生存率较低。因此，近年来对浸润性、多发性和复发性膀胱癌，由于患者无法耐受或不愿意接受全膀胱切除者，可采用保留膀胱及其生理功能的手术。TURBt是目前保留膀胱最常用的术式[1]。除严格掌握适应证外，还需根据病理、浸润程度等具体情况综合应用其他治疗，包括选择性髂内动脉化疗、栓塞及膀胱内灌注化疗，即多元化治疗，就有可能进一步保证疗效，提高临床治愈率，改善患者的生活质量。

    膀胱癌的主要血供来自骼内动脉，经该动脉灌注化疗操作简单安全、疗效确切[2]。骼内动脉灌注化疗局部血药浓度较高，疗效是静脉化疗的2-10倍，且不良反应相对较小，并有以下优点：可增加肿瘤内药物浓度；高浓度化疗与栓塞造成的杀伤和缺血梗死效应可促使肿瘤坏死、缩小并趋于局限；破坏肿瘤新生血管形成，从而遏制癌的分化、浸润与转移；可减少总的药量，降低全身毒性反应；手术前后的骼内动脉灌注化疗可降低肿瘤的复发率，提高生存率，改善预后[3]。周俊等[4]报道证实术前骼内动脉灌注化疗治疗浸润性膀胱癌可明显减少术后肿瘤的复发。本研究中，选择性骼内动脉灌注化疗所用药物为丝裂霉素，属于周期性非特异性药物，对G1晚期、S早期最敏感，对G2期活性最小，对肿瘤细胞的作用强而快，剂量反应曲线接近直线，适用于一次推注。置管时，应使导管尖部超越臀上动脉，尽量靠近肿瘤部位，以减少药物进入臀部引起的损害，并减低药物注射浓度，减慢注射速度以减少对血管壁的刺激和内膜损伤。

    骼内动脉灌注化疗后用明胶海绵颗粒栓塞，可使肿瘤区域维持高浓度化疗药物，短期内减少或切断肿瘤的血供，加快坏死，抑制肿瘤新生血管生成及癌细胞进一步分化，对膀胱黏膜下肌层及膀胱周围组织、盆腔内浸润的癌细胞和淋巴结、血管内癌细胞均有明显的杀伤作用[5]，从而使肿瘤体积缩小或肿瘤降期，有利于TURBt的进行。术中多可见肿瘤不同程度坏死、脱落、血管萎缩，肿瘤切除时出血较少，手术切除标本光镜下可见癌细胞肿胀、胞质空泡形成、大片癌细胞变性坏死、癌巢退变、间质炎细胞浸润等改变。本组2例术后病理所见，均为变性坏死组织，未发现癌细胞。明胶海绵作为安全有效的栓塞剂使用已经超过25年，它可以被吸收，栓塞的动脉可在术后几周内再通[6]，有利于行再次化疗栓塞，重复进行多元化治疗。

    对于术前骼内动脉灌注化疗后手术时机问题，国内外有学者提出单纯骼内动脉灌注化疗后化疗疗效维持期较短，应该选择化疗栓塞后1周内肿瘤坏死缩小、侧支循环血供尚未恢复时及时手术，以获得较好的协同效果[7]。本研究中骼内动脉灌注化疗后的不良反应主要为化疗栓塞后一些综合症状，程度较轻，通过对症处理后可明显改善，本组未出现臀部坏死、肝肾功能损害等严重并发症。

    临床实践证明，选择性骼内动脉化疗栓塞联合TURBt加膀胱内灌注化疗的多元化治疗方法，结合长期、规律的随访，为多发膀胱肿瘤特别是浸润性膀胱癌患者提供了一种安全有效的治疗方法。

【参考文献】[1]Leibovici D, Kassouf W, Pisters LL, et al. Organ preservation for muscleinvasive bladder cancer by transurethral resection [J]. Urology, 2007, 70(3):473476.

[2]Mantadakis E, Panagiotidis C, Delakas D, et al. Symptomatic relief of patients with advanced bladder carcinoma after regional intraarterial chemotherapy [J]. Anticancer Res, 2003, 23(6):51435147.

[3]Startsev VY. The role of combined method in organsparing treatment of muscleinvasive bladder recurrences [J]. Arch Ital Androl, 2002, 74(2):5456.

[4]周俊，哀建华，杨文铎，等. 浸润性膀胱癌术前动脉化疗的疗效分析 [J]. 中华泌尿外科杂志, 2003, 24(8):542544.

[5]Vom Dorp F, Brgermann C, Rübben H. Palliative therapy concepts for patients with urothelial cancer of the urinary bladder [J]. Urologe A, 2007, 46(1):5455.

[6]Ikeda O, Mizukami N, Murata Y, et al. Randomized comparison of intraarterial chemotherapy versus intraarterial chemotherapy and gelfoam embolization for treatment of advanced cervical carcinoma [J]. Cardiovasc Intervent Radiol, 2005, 28(6):736743.

[7]Sternberg CN. Perioperative chemotherapy in muscleinvasive bladder cancer to enhance survival and/or as a strategy for bladder preservation [J]. Semin Oncol, 2007, 34(2):122128.