三种不同化疗药物膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发的疗效比

作者：陈涤平，张 宇

【摘要】  目的 探讨吡柔比星(pirarubicin, THP)、羟基喜树碱(hydroxycamptothecin, HCPT)、丝裂霉素C(mitomycin C, MMC)三种不同药物膀胱灌注化疗，预防浅表性膀胱癌术后复发的疗效和安全性。方法 对130例行尿道膀胱癌电切术(transurethral resection of bladder tumor, TUR-Bt)后的浅表性膀胱癌患者，随机分为3组：Ⅰ组THP(48例)、Ⅱ组HCPT(41例)、Ⅲ组MMC(41例)，分别于术后1-2周开始规律膀胱灌注，比较3组肿瘤复发率。结果 随访3-24个月，平均14个月；Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ组2年复发率分别为16.67%(8/48)、17.07%(7/41)和36.59%(15/41)；3组比较Ⅰ、Ⅱ组无统计学差异(P>0.05)，Ⅰ、Ⅱ组复发率均低于Ⅲ组，Ⅰ、Ⅱ组与Ⅲ组比较差异显著(P<0.05)。结论 THP、HCPT膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发疗效满意，副作用轻，耐受性良好。

【关键词】  膀胱癌；吡柔比星；羟基喜树碱；丝裂霉素C；膀胱内灌注

    浅表性膀胱癌术后复发和相伴的肿瘤进展是影响膀胱癌预后的重要因素。目前对浅表性膀胱癌治疗以手术治疗为主，术后给予定期膀胱灌注化疗，对预防膀胱癌的复发尤为关键。因此，探求一种合理有效的化疗药物膀胱灌注及其最佳的治疗方案对预防膀胱癌术后复发具有非常重要的意义。本文对新疆医科大学第一附属医院2002年5月-2006年5月130例经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tumor, TUR-Bt)后的浅表性膀胱癌患者，分别选用吡柔比星(pirarubicin, THP)、羟基喜树碱(hydroxycamptothecin, HCPT)、丝裂霉素C(mitomycin C, MMC)三种不同药物进行系统的临床研究，通过随访，证明术后膀胱灌注化疗，预防浅表性膀胱癌术后复发安全有效。并对其疗效进行观察比较，现报告如下。

    1  资料与方法

    1.1  临床资料  本组130例浅表性膀胱癌患者，男性109例，女性21例，年龄26-85岁，平均56.2岁。膀胱单发肿瘤81例，多发肿瘤49例。术后均经病理活检证实为膀胱移行细胞乳头状癌，并且术后膀胱镜检肿瘤无残留，按国际联合抗癌协会(UICC)分期：Ta 48例，T1 82例。WHO病理分级：G1 53例，G2 46例，G3 3l例。术后均定期作THP、HCPT或MMC膀胱灌注。

    1.2  灌注方法  对130例患者随机分为3组，Ⅰ组THP(48例)、Ⅱ组HCPT(41例)、Ⅲ组MMC(41例)，分别于术后1-2周开始给予膀胱灌注化疗。灌注前先排空尿液，常规消毒后留置导尿，再灌注药物，灌注后嘱患者每5 min改变体位一次(仰、俯、两侧)，化疗药物在膀胱内保留30 min。用药方法均为先每周1次，连续8周，以后每月1次，连续10次，总疗程为12个月。Ⅰ组：30 mg THP用蒸馏水稀释至50 mL；Ⅱ组：16 mg HCPT用蒸馏水稀释至50 mL；Ⅲ组：40 mg MMC用蒸馏水稀释至50 mL，记录每次灌注后的全身及局部反应情况。

    1.3  疗效观察  所有病例随访时间3-24个月，平均14个月。各组灌注后定期进行血常规、尿常规、肝、肾功能、B超和膀胱镜检查。在整个治疗过程中详细记录每次灌注后的全身及局部不良反应情况。所有病例1年内每3个月复查膀胱镜检1次，1年后每半年复查膀胱镜检1次。膀胱镜检如发现可疑病变，即行活检以明确有无肿瘤复发，并对复发例数进行统计。

    1.4  统计学处理  采用SPSS统计软件进行统计处理，所有数据采用χ2和t检验，检验水准α=0.05。

    2  结    果

    2.1  疗效与复发  Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ组随访2年复发率分别为16.67%(8/48)、17.07%(7/41)和36.59%(15/41)(表1)，Ⅰ组与Ⅱ组比较无统计学差异(P>0.05)，而Ⅰ、Ⅱ与Ⅲ组比较差异显著(P<0.05)。表1  3组患者不同药物治疗后的复发情况比较

2.2  不良反应  3组患者灌注后均有不同程度的尿频、尿急、尿痛等膀胱刺激症状，发生率Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组分别为22.92%、17.07%和34.15%，发生频率随灌注次数增加而增加，持续1-3 d，多在1 d以内消失。灌注期间出现肉眼血尿，Ⅰ组2例，Ⅱ组3例，Ⅲ组4例，发生率Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组分别为4.17%、7.32%和9.76%。膀胱镜检示膀胱黏膜弥漫性充血，炎性反应严重，给予持续膀胱冲洗，暂停膀胱灌注，静脉滴入抗生素后缓解。所有病例给予对症治疗2-4 d后血尿消失，3组不同药物灌注后均有患者出现血象异常，其中Ⅰ组4例，Ⅱ组3例，Ⅲ组6例，均在灌注6-8次时出现白细胞<2.5×109/L，给予升白细胞药物后，恢复正常，继续灌注治疗。9例出现肝、肾功能轻度损害，临床未作特殊处理。15例出现皮疹(表2)。 表2  3组患者不同药物灌注治疗后发生不良反应情况比较

    3  讨    论

    膀胱移行细胞癌是膀胱癌中最常见的组织学类型，其中约70%-80%为局限在黏膜层和固有层的浅表性膀胱癌。对浅表性膀胱癌患者可采用经TUR-Bt和膀胱部分切除术，但术后约50%-70%的患者于1-2年内复发，其中30%-40%的复发病例伴有恶性程度增加或浸润能力增强［1］，尤其是在浅表性膀胱癌经TUR-Bt术后。因此，如何预防膀胱癌术后复发是临床工作中值得研究的课题。大量的临床研究证实，采用化疗药物或免疫抑制剂定期膀胱灌注能有效预防浅表性膀胱癌术后复发［2］。

    良好的膀胱灌注药物应对膀胱癌细胞敏感，能迅速在膀胱上皮内达到有效的药物浓度，而全身吸收少，毒副作用小。本研究选用THP、HCPT和MMC 3种我院常用的化疗药物，采用传统化疗方案，随机分组，对130例行TUR-Bt的浅表性膀胱癌患者进行术后膀胱灌注化疗，并对其疗效进行比较。

    THP是人工合成的新一代葸环类抗癌药物，它能快速进入癌细胞，分布于细胞核，抑制DNA聚合酶，阻止DNA的复制与转录，中止增殖直至死亡，具有很强的抗癌活性［3］。THP是一种高分子化疗药物，分子质量664.1 ku。实验表明，膀胱黏膜渗透性较差，一些低分子物质可通过被动弥散被膀胱黏膜吸收，而分子量超过200的物质易保留在膀胱内。THP溶解在蒸馏水中最稳定，而非生理盐水或葡萄糖液，低渗的THP蒸馏水溶液能快速渗入相对高渗的膀胱黏膜、黏膜下肌层、淋巴管以达到最优的药效作用。我们的经验是一般行TUR-Bt术后1周开始，膀胱灌注THP，如届时仍有明显的尿路感染，应再适当推迟灌注时间，否则会引起严重的膀胱刺激症状，并可经久不愈。THP膀胱灌注给药途径必须经导尿管注入，THP对尿道黏膜刺激性大，更容易渗入到尿道黏膜，引起尿道黏膜的进一步损伤、炎症甚至尿道狭窄。因此，应避免尿道口直接灌注THP。THP排出较慢，细胞内能保持高浓度，给药后很快从血液进入肿瘤组织，在肿瘤组织中的浓度高于正常组织，使THP可以选择性作用于肿瘤而减少对正常器官的毒性作用。因此，实验证明THP是理想的膀胱内灌注化疗药物。Kawamura等［4］通过研究认为，30 mg THP保留30 min，预防术后复发效果最好，且副作用轻。

    HCPT结构与喜树碱相似，仅在11位碳原子上的氢原子由羟基取代，分子质量364.34 ku，基本不被膀胱黏膜吸收，其抗肿瘤作用比喜树碱强。其作用机制是通过拓扑异构酶Ⅰ(TOPOⅠ)的作用，使癌细胞DNA链损伤、断裂，从而控制DNA的复制，阻断DNA的合成，干扰细胞分裂周期，最终导致细胞死亡［5］。HCPT为细胞周期特异性药物，作用于S期，并对G2-M期有延缓作用，对S期的作用较G1和G2期明显，对G0期无作用。在较高浓度时对核分裂有抑制作用，阻止细胞进入分裂期。行膀胱灌注时可以减少对全身和局部的毒副作用，目前在临床上已广泛应用。通过本研究的总结，我们认识到HCPT预防浅表性膀胱癌术后复发疗效肯定、可靠，与THP和MMC相比该药毒副作用明显较轻，我们认为这是其最大的优点。

  MMC为抗生素类抗癌药物，是细胞周期非特异性药物，相对分子量大于200，不被黏膜吸收，抗癌机制为药物直接插入肿瘤细胞内的DNA双螺旋中，与DNA形成交联或直接破坏DNA链，使DNA模板发生变化，抑制DNA和RNA聚合酶，阻止DNA和RNA合成而发挥细胞毒性作用［6］。用于膀胱灌注时，可在局部形成高浓度药液，使癌细胞变性坏死，从而杀死癌细胞并防止复发，而正常膀胱黏膜对该药有抗药性。

    我们将130例浅表性膀胱肿癌术后患者随机分为3组，选用3种常用化疗药物膀胱灌注观察和比较其预防术后复发的疗效及副作用。结果显示THP组、HCPT组、MMC组随访24个月后的复发率分别为16.67%(8/48)，17.07%(7/41)，36.59%(15/41)。3组比较可以看出，3、6、12、24个月THP组复发率均低于其他两组，THP组与HCTP组2年复发率均明显低于MMC组(P<0.05)，THP组疗效与HCTP组相似，稍优于HCTP组(P>0.05)。不良反应方面，3组患者灌注后均有不同程度的不良反应，MMC组最明显，THP组次之，HCPT组最轻，我们认为这是HCPT最大的优点。MMC组膀胱刺激症状发生率高于其他两组，说明该药物的副作用是显而易见的。长时间的膀胱灌注化疗，50%以上出现膀胱炎、血尿、发热等全身症状，化疗药物所致的化学性膀胱炎也是比较常见的，严重者可出现皮炎、骨髓抑制、肝、肾功能损害，严重者可发生败血症和肉芽性前列腺炎。故在临床灌注过程中出现上述不良反应时，应及时停止化疗，适当对症处理减少不良反应发生。

    综上所述，浅表性膀胱癌经TUR-Bt后，应用THP膀胱内灌注可降低术后复发率，延长无瘤生存期，但不良反应和毒副作用不容忽视，在临床应用过程中我们认为使用30 mg THP，保留30 min，预防术后复发效果最好，且副作用轻。HCPT不良反应与毒副作用少，耐受性好，安全有效，值得临床推广使用。THP疗效与HCPT相仿，均可作为临床一线用药。MMC虽然毒副作用和不良反应发生率较高，但因其耐受性相对较好，价格相对低廉，仍作为经常使用的膀胱内灌注化疗药物之一。

【参考文献】  ［1］盛旭俊，叶敏，陈建华，等. 吡柔比星与丝裂霉素膀胱灌注预防浅表膀胱癌术后复发的疗效及副作用比较 ［J］. 临床泌尿外科杂志, 2003, 18(12):761-762.

［2］马云波，吕家驹. 卡介苗加吡柔比星膀胱灌注预防膀胱肿瘤复发的效果观察及尿中IL-8变化的研究 ［J］. 中华泌尿外科杂志, 2006, 27(10):713-714.

［3］Takahastli T, Kushiro A, Nomoto K, et al. Antitumor effects of the intravesical instillation 5 of heat killed cell of the lactobacillus casei strain shirota on the murine orthotopic bladder tumor MBT-2 ［J］. J Urology, 2001, 166(12):2506-2511.

［4］Kawamura S, Fujioka T, Kubo T, et al. A course of pirarubicin vesical irrigation at 30mg effectively prevents post-TUR recurrence of superficial bladder cancer ［J］. Jpn J Cancer Chemother, 1996, 23(4):465-470.

［5］桂定文，张青汉，叶绪龙，等. 羟基喜树碱预防膀胱癌术后复发 ［J］. 现代泌尿外科杂志, 2002, 7(4):211-212.

［6］杜维成，王辅，朱锋，等. 小剂量丝裂霉素C膀胱灌注预防癌症复发81例 ［J］. 现代泌尿外科杂志, 2002, 7(4):229.