度他雄胺治疗前列腺增生症和前列腺癌

作者：何家扬

【关键词】  前列腺增生症,前列腺癌

　　1  5α还原酶的双重抑制剂――度他雄胺由睾酮在5α还原酶的作用下转变成的双氢睾酮(DHT)作用于前列腺组织，可导致前列腺组织增生。临床上已应用5α还原酶抑制剂来阻断这个环节，以有效地治疗前列腺增生症(BPH)。

　　最近的研究发现，人体中5α还原酶有两种同工酶，即5α还原酶1和5α还原酶2。5α还原酶1存在于身体任何有5α还原酶表达的部位，包括皮肤、肝脏、脂肪的腺体、大多数毛囊和前列腺。5α还原酶2主要存在于前列腺及其他生殖组织、生殖器的皮肤、胡须和头皮毛囊，并与男性胎儿的男性化有关[1]。在鼠的研究中发现，虽然两种同工酶对合成代谢和分解代谢都有作用，但1型酶主要对雄激素和其他类固醇激素的分解代谢起作用，而2型酶则主要对雄激素的合成代谢起作用。在正常前列腺组织、BPH病人和前列腺癌病人的前列腺的所有区域(包括周围带、移行带和中心带)都有两种5α还原酶的mRNA，但是在前列腺癌组织中只有5α还原酶1的表达增加[2]。

　　非那雄胺是5α还原酶2的抑制剂，它在临床应用的剂量时只能抑制5α还原酶2。度他雄胺(dutasteride)是一种新的5α还原酶的双重抑制剂，它既能抑制5α还原酶1，也能抑制5α还原酶2。它比非那雄胺更能使DHT的浓度降低(94.7%对70.8%)[3]。度他雄胺对5α还原酶1的抑制作用是非那雄胺的60倍。服用度他雄胺后27个月，前列腺癌的发病率比安慰剂组低50%(1.2%对2.5%)[4]。

　　2  度他雄胺治疗前列腺增生症

　　Roehrborn等进行了一个为期2年的关于度他雄胺的临床试验。入选这项研究的标准是：年龄在50岁以上、临床诊断为BPH、经直肠B超测量前列腺体积≥30cm3、AUA症状评分≥12分、最大尿流率≤15mL/s。排除的标准是：剩余尿＞250mL、有前列腺癌病史、既往有前列腺手术史、近3个月有急性尿潴留病史、近4周用过α受体阻滞剂或应用过任何一种5α还原酶抑制剂、PSA≤1.5ng/mL或≥10ng/mL。他们把度他雄胺0.5mg/d同时用于三个平行的、随机的、安慰剂对照的试验：ARIA3001(只在美国)、ARIA3002(只在美国)和ARIA3003(在欧洲、北美、澳大利亚、新西兰及南非等19个国家)共400个单位参加。其中的2项研究证明度他雄胺在4年治疗中是有效且安全的。在服用度他雄胺2周后血清DHT即降低90%，在1个月时尿流率增加，在3个月时症状改善，并且急性尿潴留及需要外科处理的机会减少。

　　在1个月的单盲、应用安慰剂的时段后，共4325例病人被随机分配至度他雄胺0.5mg/d组及对照组中。第一个终点是AUA症状评分及急性尿潴留的危险发生变化；第二个终点是前列腺体积变化、Qmax、手术干预、血清PSA、睾酮和DHT变化及药物的安全性和耐受性。2951例(68%)完成了24个月试验。到1个月时，58%的病人DHT减少90%以上；12个月时，85%的病人减少90%以上；24个月时，血清DHT水平降低90.2%。血睾酮增加24.5%。前列腺的总体积及移行带体积分别降低25.7%和20.4%。在3个月时AUA症状评分就有改善，6个月时明显改善，到24个月时减少4.5分(21.4%)。最大尿流率在1个月时就有改善，到24个月时增加2.2mL/s。PSA下降52.4%。急性尿潴留的危险减少57%；与BPH相关的手术的危险减少48%[56]。

　　从生化的角度看，度他雄胺能快速地、接近完全地及持续地抑制DHT。在3个月时，与对照组相比最大尿流率就有显著改善，6个月时症状就有明显改善。对前列腺较大、PSA水平较高的病人应用度他雄胺后改善最明显[1]。

　　Roehrborn等还对长期服用度他雄胺的安全性及有效性进行了评价。他们汇集了多中心、随机、对照试验的两阶段资料，病人口服度他雄胺2年，再进入2年的开放性延伸期。参试标准是50岁以上、临床诊断为BPH、前列腺体积≥30cm3、IPSS评分≥12、最大尿流率≤15mL/s、PSA 1.5-10ng/mL。共2802人参加了双盲研究，1908人(68%)完成了试验。在进入开放期的1570人中，569人用度他雄胺治疗48个月。在最后随访时发现，两阶段都用了度他雄胺的病人前列腺体积减小26.2%，IPSS评分降低6.1分，最大尿流率增加2.8mL/s。均明显优于安慰剂/度他雄胺组。在开放阶段，有急性尿潴留者不到2%，需手术者不到1%。他们认为用度他雄胺治疗48个月的病人是可以耐受的、有效的。能使DHT减少93%而没有使副作用增加[7]。

　　3  度他雄胺治疗前列腺癌

　　5α还原酶2是在正常前列腺及BPH组织中表达的主要的同工酶。在前列腺癌标本中，5α还原酶1表达增加而5α还原酶2下降。在许多有5α还原酶表达的前列腺癌细胞系中，只有1型同工酶的表达。这说明5α还原酶1对前列腺癌细胞中DHT的产生有明显的作用。5α还原酶1的抑制剂对预防前列腺癌应该有较大的潜力[4]。双氢睾酮不仅对前列腺增生症有作用，而且对前列腺癌的发生也有重要的影响。虽然5α还原酶2是前列腺中主要的酶，但5α还原酶1的表达也已被证明，而且5α还原酶1可以调节前列腺癌。如果度他雄胺抑制了前列腺内DHT的形成达到类似血清的水平，那么它对前列腺癌就可以起到预防和治疗的作用。

　　由5α还原酶形成的DHT对前列腺癌的诱导和维持是重要的。没有一个先天性5α还原酶2缺少的人会得前列腺癌。同样地，5α还原酶水平低的人中发生前列腺癌的危险性低。此外，5α还原酶抑制可以引起裸鼠中前列腺癌异种移植物衰退，抑制鼠Dunning R3327前列腺癌的生长。DHT作为对实体肿瘤生长的一个重要的因素诱导血管生长是必要的。尽管如此，我们对5α还原酶抑制剂是否能使人前列腺癌消退还不清楚[8]。

　　由Thompson等进行的PIPT研究证明，对18882例55岁以上、DRE正常、PSA≤3.0pg/L的男性分别给予口服非那雄胺5mg/d或安慰剂，共7年，发现非那雄胺可使前列腺癌的患病率降低24.8%。因此认为非那雄胺能够预防或阻止前列腺癌的发生[9]。

　　Andriole等进行了一个随机、双盲、安慰剂对照、多中心的研究。46例临床诊断为T1或T2(Gleason评分≤7)的前列腺癌病人在行根治性前列腺切除术前进行试验。其中37例完成试验。对照组平均年龄为61.3岁，度他雄胺组平均年龄为62.0岁。病人每天口服度他雄胺10mg或安慰剂7天，随后给予度他雄胺5mg/d或安慰剂共6-10周。对切除组织中的前列腺内雄激素(T和DHT)水平、凋亡指数、微血管密度(MVD)、形态参数及组织病理学特点进行了分析。发现度他雄胺能使血清DHT与基础值相比降低96.5%(从296.0pg/mL降至10.3pg/mL)，而对照组没有变化。血清睾酮两组均没有变化。前列腺内DHT与安慰剂组相比降低97%(分别为177.2pg/g和6178.8pg/g)，而前列腺内T增加20倍(从对照组的124.5pg/g到度他雄胺组的2502pg/g)。与此同时，前列腺内T的浓度增加，虽然度他雄胺组中前列腺内总的雄激素浓度与对照组相比仍然低于60%。凋亡指数增加，MDV比对照组减少45%(对照组6.6、度他雄胺组3.6)，并使良性上皮细胞的宽度减少18%[8] 。

　由Andriole等进行的REDUCE研究(Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events Trial)是一个为期4年、国际的、多中心的、随机的、双盲的、安慰剂对照的、平行的研究。大约有650个中心参加。以评价有前列腺癌危险增加的病人口服度他雄胺每天1次、每次0.5mg时的有效性及安全性。总共4000例病人参加了这项研究。它企图证明这样一个假设：度他雄胺可以改变前列腺癌的自然病史、延迟新肿瘤的生长、减缓临床上不可测得的前列腺癌的进展，使前列腺穿刺活检时的检测率降低。

　　入选的标准是：年龄50-75岁、血清PSA 2.5-10pg/L(50-60岁)或3.0-10pg/L (60岁以上)、前列腺体积≤80mL。入选者应无前列腺癌的证据。有高度前列腺上皮样增生(HGPIN)及不典型小腺样增生(ASAP)、IPSS评分＞25及服用过α受体阻滞剂者为排除标准。结果还在观察之中[4]。〖2〗现代泌尿外科杂志〖3〗第11卷1期〖2〗何家扬. 度他雄胺治疗前列腺增生症和前列腺癌4  度他雄胺的副作用

　　尽管度他雄胺在前列腺增生症和前列腺癌的治疗中有明显的作用，但是影响其临床应用的关键在于其副作用。与非那雄胺一样，其最常见的副作用有：耳鼻喉感染、肌肉骨骼疼痛、上呼吸道感染。药物相关的副作用占19%。勃起功能障碍、性欲减退、射精疾病、男性乳房发育。在24个月时，1.1%出现前列腺癌(安慰剂组为1.9%)[56]。

　　与性功能有关的副作用都是一时性的，主要出现在试验的早期，随后逐渐减少。在服药的第4年，勃起功能障碍、性欲降低、射精疾病的发病率小于0.5%。男性乳房发育仅少数病人出现。总的说来，有关性的副作用是低的，其临床意义表现在只有极少数病人会因此而退出试验。未见有肝功能损害的报告。由于5α还原酶1存在于肝脏，这一点就有特殊的意义。

　　参考文献：

　　[1]Chapple CR. Pharmacological therapy of benigh prostatic hyperplasia/lower urinary tract symptoms: an overview for the practicing clinician [J]. BJU Inter, 2004,94:738744.

　　[2]Andriole G, Bruchovsky N, Chung LWK, et al. Dihydrotestosterone and the prostate: the scientific rationale for 5αreductase inhibitors in the treatment of benigh prostatic hyperplasia [J]. J Urol, 2004,172:13991403.

　　[3]Clark RV, Hermann DJ, CunninghamGR, et al. Marked suppression of dihydrotestosterone in men with benigh prostatic hyperplasia by dutasteride, a dual 5alphareductase inhibitor [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2004,89:2179.

　　[4]Andriole G, Bostwick D, Brawley O, et al. Chemoprevention of prostate cancer in man at high risk: rationale and design of the reduction by dutasteride of prostate cancer events (REDUCE) trial [J]. J Urol, 2004,172:13141317.

　　[5]Roehrborn CG, Boyle P, Nickel JC, et al. Efficacy and safety of a dual inhibitor of 5alphareductase types 1 and 2 (dutasteride) in men with benigh prostatic hyperplasia 　　[J]. Urology, 2002,60:434441.

　　[6]O'leary MP, Roehrborn C, Andriole G, et al. Improvements in benigh prostatic hyperplasiaspecific quality of life with dutasteride, the novel dual 5αreductase inhibitor [J]. BJU Inter, 2003,92:262266.

　　[7]Roehrborn CG, Marks LS, Fenter T, et al. Efficacy and safety of dutasteride in the fouryear treatment of men with benigh prostatic hyperplasia [J]. Urology, 2004,63:709715.

　　[8]Andriole GL, Humphrey P, Ray P, et al. Effect of the dual 5αreductase inhibitor dutasteride on markers of tumor regression in prostate cancer [J]. J Urol, 2004,172:915919.

　　[9]Thompson IM, Goodman PJ, Tangen CM, et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer [J]. N Engl J Med, 2003, 349:215224.

　　(复旦大学附属上海市第五人民医院泌尿外科，复旦大学上海医学院外科学系，上海  200240)关键词：度他雄胺；前列腺增生症；前列腺癌

 　　作者简介：何家扬(1946)，男，主任医师，教授. Email: hejiayang@263.net