基质金属蛋白酶与心血管系统疾病

作者                          作者单位

胡志华             广东医学院附属医院儿科，广东湛江　524001

吴柱国             广东医学院附属医院儿科，广东湛江　524001

基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)是一组锌离子(Zn2+)依赖的内肽酶家族，能特异降解细胞外基质(ECM)，并为基质金属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs)及细胞因子所调控。许多研究结果表明，心脏间质组织的异常改变，尤其是基质金属蛋白酶(MMPs)的异常参与了心血管疾病的发病机制，成为心室腔改建、泵功能减退的直接原因,本文对MMPs对心血管疾病的致病机制作一综述。

1 MMPs的来源及分类

许多细胞如成纤维细胞、平滑肌细胞、内皮细胞及哺乳类动物成熟心肌细胞均可分泌MMPs，而心肌组织中的MMPs主要来源于成纤维细胞。目前所知的MMPs有24种，其中有23种存在于人体中。根据降解的底物不同及序列的相似性，MMPs可被分成6类。(1)胶原酶类(MMP1、MMP8、MMP13)，它们能够降解间质胶原(I、Ⅱ、Ⅲ型胶原)，也能消化许多别的ECM及非ECM分子。(2)明胶酶类，包括MMP2及MMP9，它们可降解变性的胶原、明胶。MMP2降解I、Ⅱ、Ⅲ型胶原[1]。(3)基质分解素，基质分解素1(MMP3)与基质分解素2(MMP10)均有相似的降解底物，但MMP3蛋白水解的效率比MMP10更高，除能降解ECM成分外，MMP3还可激活多种MMPs的前酶原;MMP11被称为基质分解素3，但它通常被划分为“其它MMPs”这一类中，因为它的序列及降解底物是由MMP3的降解底物衍伸而来。(4)Matrilysins：Matrilysin 1(MMP7)及Matrilysin 2(MMP26)可归为此组，MMP7有FasLigand、前TNFα及Ecadherin等细胞表面分子，MMP26能降解许多ECM成分。(5)MTMMPs(MembraneType MMPs)，此组中共有6个成员，4个是I型跨膜蛋白(MMP14、MMP15、MMP16及MMP24)，两个是GPI锚连蛋白(MMP17及MMP25)，除了MT4MMP之外，其它的均能激活MMP2酶原，这些酶能降解许多ECM分子，MT1MMP还参与降解I、Ⅱ、Ⅲ型胶原[2]。在血管生成方面MTMMPs也有重要的作用,MT5MMP是脑部所特有的酶，主要在小脑中表达;MT6MMP主要存在于外周血淋巴细胞及多形性成胶质细胞瘤细胞中。(6)其它种类的MMPs：这一组包括MMP12、19、20、21、23、27、28，MMP12主要在巨噬细胞中表达，对于巨噬细胞的迁移起重要作用，它首先从儿童的成纤维细胞中被克隆而来;MMP23主要在一些再生性的组织中表达;而MMP28在角质细胞中可见，在机体中参与止血及伤口修复等过程。

2 MMPs的生物学特性

MMPs的主要功能之一是降解ECM，一种MMP可以直接降解某一种或几种ECM,也可通过激活其他类型的MMPs而发挥作用，从而形成瀑布效应。MMPs具有以下共同特征[3]：(1)在结构上主要有信号肽区域、酶原肽区域、催化活性区域以及羧基端区域(MMP7不含此区域);(2)以酶原形式分泌;(3)活性部分包括Zn2+;(4)活性受TIMPs所抑制;(5)具有活性的酶能裂解ECM的一个或多个组分;(6)作用环境是中性PH,并需要Ca2+存在以维持其稳定性。

3 MMPs的表达与调控

MMPs的表达和活性受转录(酶原合成)、酶原激活及其抑制物3个水平的调控。

3.1 MMPs的表达

MMPs的mRNA的表达受许多因素诸如细胞因子(CK)、生长因子、激素、药物等的影响，从而启动或关闭MMPs基因的表达。其中对MMPs表达起上调作用的有TNFα、IL1、血小板源性生长因子及成纤维细胞生长因子等，起下调作用的有转移生长因子β(TGFβ)、血管紧张素Ⅱ和糖皮质激素等。近年来对心室平滑肌细胞的研究表明，机械牵拉可使MMPs的活性增强，此外离体动脉管壁的压力增加也可使MMPs2、MMPs9活性增强。

3.2 MMPs酶原的激活

MMPs主要以非活性或酶原形式分泌至细胞外基质，特异性地与ECM结合而被激活。其激活方式有逐步激活、细胞内激活和通过细胞表面的MTMMP激活。其中，MMPs逐步激活的第一步往往涉及纤溶酶、糜蛋白酶、弹性酶、激肽释放酶等，其中纤溶酶系统在MMPs酶原激活中起重要作用[4]。纤溶酶原激活剂(Pas)水解纤溶酶原产生纤溶酶(PA)，纤溶酶可使大多数MMPs酶原水解成活性的MMPs，而PAs又受纤溶酶原激活抑制剂(PAIs)控制。MMPs具体激活机制尚未明了，比较公认的是"半胱氨酸开关"学说。此学说认为：MMPs活性的封闭是由于在其锌离子活性中心的部位结合有该MMP前区肽链内所含的一个半胱氨酸，该半胱氨酸阻断了活性中心与底物的结合所致;MMPs的活化过程是将MMPs的前区肽劈开，使半胱氨酸与锌离子分离，从而暴露出锌离子活性中心，最后通过uPA/tPA等途径部分激活间质胶原酶原和间质溶解素原，活化的间质溶解素可导致间质胶原酶的完全活化或超活化，即蛋白分解放大机制或瀑布机制。此外，某些MMPs可相互激活[5]。

3.3 MMPs的活性抑制

TIMPs与MMPs以1∶1(摩尔比)结合，是体内调节MMPs活性的重要物质。TIMPs以非共价键1：1与MMPs活性区产生高亲和力的结合，降低了MMPs与胶原底物的结合，抑制MMPs的活性[6]。目前TIMPS根据独特的基因编码划分为4个成员：TIMP1、2、3、4，它们在心脏中均有表达，具有组织特异性，TIMP4仅在心脏中有高表达。另外，TIMPs的表达也受CK的影响。

4 MMPs在心血管疾病中的作用

4.1 MMPs与心肌病

Thomas等[7]对扩张性心肌病(dilated cardiomyopathy, DCM)终末期患者的研究发现，在左心室心肌中MMP3、9活性增高，同时伴有心室壁变薄、心腔扩大、心功能降低。而心功能不全可引起多种CK的增多，后者是MMP的激活剂使得心功能进一步下降。通过临床实验也证实在DCM患者中存在心肌胶原的降解和MMP活动[8]。

Tyagi等[9] 对DCM末期出现心力衰竭的患者进行研究，用Northern(RNA 转移)吸印技术测定出在DCM 终末期患者MMP1mRNA的表达增强，并且对应胶原降解的增多，出现TIMP1水平的下降。但近年来，更多实验发现在DCM中MMP1的活性具有时间依赖性[10]，即MMP1在实验性DCM早期增强，晚期则降低。Picard等[11] 在最近的研究中取DCM患者的右室间隔组织活检，应用 RTPCR测定MMP1和TIMP1 mRNA的表达，以左心室(Left Ventricular ,LV)直径作为标准将患者分为正常或轻度LV扩张、中度LV扩张及重度LV扩张3组，结果显示：在正常或轻度LV扩张患者中，MMP1和TIMP1的表达轻度增强;在中度LV扩张患者中，两者的表达最高，MMP1/TIMP1的比例显著增高;而在重度LV扩张中，两者的表达反而较中度时减少，MMP1/TIMP1比例无明显增高。除此之外，研究还发现，在DCM和缺血性心肌病(ischemic cardiomyopathy,ICM)终末期患者中，胶原蛋白和MMPs在左、右心室心肌分布不同，因而推测左、右心室肌中ECM降解有各自特定的模式[12]。

4.2 MMPs与动脉血管病变

MMPs合成和活性的增加与血管壁的重构、粥样斑块的形成和破裂有关。动脉平滑肌的主要间质成分为I、Ⅲ型胶原、弹力纤维、硫酸软骨素、硫酸皮肤素以及其他蛋白多糖。成年动脉中膜，每个细胞都由一层基膜围绕，这层基膜由Ⅳ型胶原、层粘蛋白、硫酸乙酰肝素蛋白多糖(heparin sulfate proteglycans)和巢蛋白( nidogen)等组成。MMPs具有降解这些间质成分的功能。

许多研究[1314]表明，腹主动脉瘤发展过程的血管重构与炎性侵润和MMPs的过度表达密切相关，并已经证实MMPs9在此过程中起关键作用。Sinha等[15]又用IL1β诱导SD大鼠体外腹主动脉平滑肌细胞(RASMCs)和腹主动脉分离物(RAEs)进行实验，发现随一氧化氮(NO)供体(DETA)浓度的增加，外源性的NO剂量依赖性地降低MMP9表达及活性，而MMP2和TIMP1的表达和活性并无改变，因而推测，在腹主动脉瘤的形成过程中，NO供体可抑制MMP9相关性血管壁重构。另一方面，由于目前还没有合适的胸主动脉瘤的动物模型，所以胸主动脉瘤发病机制的研究还比较缺乏。但Koulias等[16]实验显示在胸主动脉瘤管壁上MMP1和MMP9高水平表达，且MMP9/TIMP1比例增高。

近年来，随着经皮血管腔内球囊扩张术、支架置入术及各种类型的血管旁路转流术的广泛开展，血管再狭窄的问题也倍受关注。血管再狭窄的过程是一个血管损伤反应的新生内膜增生与血管重构的过程。在血管损伤因素作用下，血管平滑肌((vascular smooth muscle cell，VSMC)发生增殖并迁移至内膜，形成有大量细胞外基质堆积的新生内膜。MMPs可降解所有基质成份而在VSMC的迁移和基质重构方面发挥着重要的促进作用[17]。VSMC的迁移与MMP的关系的研究中，对两种MMP的研究较多，即 MMP9(明胶酶 B)和 MMP2(明胶酶A)。Southgate等[18]证实猪冠状动脉剥脱内皮损伤后3d，MMP2、MMP9活性增加，并且两酶的活性升高持续至21d。Cho等[17]利用MMP9基因缺失裸小鼠进行实验,发现 MMP9基因缺失不但有抗VSMC迁移作用，而且还能抗细胞增殖，从而抑制内膜增生。Aoyagi等[19]对兔颈动脉行球囊导管内膜剥脱术，在术后1周的新生内膜表层检测MMP1、MMP2、MMP3和 MMP9阳性表达，与增殖的VSMC定位相似;在第4和6周，分布在内膜的VSMC MMP2染色阳性，增殖相关抗原染色阴性。这说明在新生内膜形成早期，MMP共同协调参与VSMC的增殖与迁移。Mason等[20]则证实血管损伤后发生的血管重构包括SMC增殖、迁移、凋亡和细胞外基质的改变，这些变化相当一部分由 MMP介导，其中MMP9在大鼠颈动脉模型中的过度表达促进VSMC迁移至基质，并通过增加血管周长、管腔面积和细胞核密度以及减少内膜基质含量来改变血管重构。

动脉粥样硬化(artherosclerosis，AS)的形成中涉及广泛的血管基质重建，目前大量研究已证实ECM合成或降解失衡是AS形成过程中十分重要的环节，MMPs是调节ECM最重要的酶类，与AS的形成密切相关。近年的研究证实，与正常动脉组织相比，动脉粥样硬化中存在MMP2、3、7、8、9、10、11、13、14和16表达的明显增多，并且MMPs的升高水平与斑块肩部区域的巨噬细胞有关[21]。斑块易破裂的区域含有大量的巨噬细胞，而MMPs主要存在于巨噬细胞丰富的肩部区域，因此普遍认为这些细胞及它们释放的MMPs引起了斑块结构的破坏。在对动脉内膜切除术后的组织活检发现，MMP2活性的增高主要与平滑肌细胞有关，推测其参与了斑块的稳定过程;MMP8、9则与巨噬细胞的存在有关，可以作为斑块易损和破裂的标记[22]。

4.3 MMPs与病毒性心脏病

病毒性心脏病是指与病毒感染有关的心肌炎、心包炎等，都先有病毒感染先驱病史，且必须排除先天性心脏病、风湿性心脏病、高血压性心脏病、肺原性心脏病、甲状腺功能亢进性心脏病以及病毒以外的继发性心肌炎或心肌病后方能诊断。

早年的动物实验已表明，CVB3心肌炎小鼠存在心室重构。Li等[23]研究了CVB3心肌炎小鼠感染病毒后10d心肌胶原Ⅰ、Ⅲ 及MMPs/TIMPs的变化，发现左心室功能明显减弱，心肌组织内胶原总量无变化，但可溶性胶原Ⅰ明显增高，同时细胞因子TNFα、ILlβ、IL4、TGFβ1明显升高。从蛋白水平和mRNA水平均见MMP3和MMP9表达明显上调，而TIMPl和TIMP4明显下调，并且细胞因子升高早于MMPs/TIMPs的变化，推测细胞因子升高是引起MMP3和MMP9的表达上调、TIMP1和TIMP4的表达下调的关键因素，MMPs/TIMPs的比例失调导致心肌可溶性胶原Ⅰ含量升高、心室重构和心力衰竭的发生。孟晓慧等[24]对病毒性心肌炎(viral myocarditis, VM)小鼠MMPs活性进行动态观察发现，随炎症的加剧，MMPs的活性增高，在时间上表现一致，提示MMPs的过度激活是VM炎症作用的结果。此外，MMP2、MMP9活性升高与心功能下降密切关联，可能加强了心肌间质降解的生物学作用，引起间质结构紊乱从而导致心脏泵功能减退。

以上实验表明：TNFα、ILlβ、IL4、TGFβ1等细胞因子通过诱导心肌组织MMPs/TIMPs比例失调而引起心肌胶原重构。在病毒性心肌炎的亚急性期，这些细胞因子的协同作用使MMPS的表达和活性升高、TIMPs的表达和活性下降，使MMPs/TIMPs的平衡失调。若这种失衡持续存在，最终将导致DCM及心力衰竭的发生。

4.4 MMPs与心力衰竭

心力衰竭(heart failure,HF)是一种常见的临床综合征，其发生发展的根本原因主要是神经内分泌长期激活导致的心肌重塑。不管病因如何，心力衰竭最终的结果是心肌纤维化、心室扩张和心肌收缩能力的丧失。MMPs是目前HF的研究热点。Spinale等[10]在快速起搏诱导猪HF模型中观察到心肌中MMP2、MMP3等活性在起搏后7d升高迅速，MMP3活性早期升高有利于其他MMPs激活。MMPs酶学活性的升高时间与心力衰竭进展时间有关。进一步的研究发现，心力衰竭时心肌中MMPs2的表达量和活性明显增加，降解正常胶原组织，使胶原网络发生重构，最终导致室壁变薄、心室扩张[25]。Nishikawa等[26]在鼠HF模型中发现MMP2在收缩功能不全和舒张功能不全时有相同程度升高，而MMP9则在收缩功能不全时升高较舒张功能不全时更明显，说明MMP9在收缩功能不全左室扩大中的作用比MMP2大。

上述实验显示，在发生心力衰竭时，MMPs活性增强有利于心肌外基质的降解，当维持正常心肌功能的胶原、明胶等物质降解后，其限制心肌细胞的过度拉长的作用丧失，便引起心肌细胞拉长、室壁变薄、左心室扩大，最终引起左心室泵功能下降。因此可以认为，MMPs活性的增加可能是心力衰竭心室重构的始动因素。作为MMPs特异性抑制剂的TIMPs在心室重构中发挥着相反的作用。Sivasubramanian等[27]应用转基因大鼠，使其心脏因过度表达TNF而导致心肌重构及心室扩大,研究不同时期内MMPs活性/TIMPs水平与心肌纤维化、心室重构及心室扩大的关系，结果发现，在心室重构及扩大的早期 (4周)即有MMPs活性的明显增强及心肌纤维胶原含量显著下降，但并不伴TIMPs水平升高，MMPs活性的增强早于心室扩大;8～12周后MMPs活性明显下降，同时TIMP1水平升高和心肌纤维胶原增加，MMPs活性/TIMPs水平下降;此外，还观察到在心肌纤维胶原含量增加的同时并未发现心室进一步扩大。由此说明,MMPs及TIMPs不但是导致心室重构、心肌纤维化的直接原因，而且在HF的初始阶段就可能有MMPs参与。

4.5 MMPs与心肌梗死

心肌梗死(myocardial infarction，MI)会导致左心室扩张与梗死区变薄，可能产生心力衰竭、动脉瘤及心脏破裂等并发症，而MI后左室重构的决定因素之一是MI愈合过程中细胞外基质的损伤与丢失。因此，MMPs在MI中的研究也非常活跃。

实验表明，大鼠MI后间质内MMPs活性升高，之后继发胶原含量增加，I/III胶原比例升高，是心室重构的重要原因[28]。在MMP9基因敲除的转基因鼠模型中，心肌梗死后早期心肌破裂、左心室扩大及HF均得到明显控制，而正常对照组小鼠则未发生上述改变，提示MMP9与胶原代谢紊乱关系密切，直接或间接地介导室壁扩张和HF[29]。而Peterson等[30]在对大鼠心梗模型中MMPs活性的检测中发现，在MI后第1、2、5、8和16周5个时间点中，MMP2、9、13活性均升高，MMP8、TIMP2在第2周时活性开始升高并一直持续，MMP14只在第16周有升高，TIMP1、4则呈双相变化，TIMP1仅在第2周和第16周两个时间点活性增高，TIMP4在第1周和第8周活性水平低，其它时间点均正常。张军等[31]在大鼠MI模型中检测MMP2的表达，发现在MI组MMP2在l2周内持续增强表达，持续升高的MMP2参与MI后心肌组织的基质分解活动;与此不同的是，TIMP2在MI组早期表达强，表达逐渐减弱。可以推测，在MI早期，机体处于自我防护的反应，TIMP2表达升高，抑制MMPs的基质分解破坏活动，但是随着心室重构的加剧，MMPs/TIMPs平衡系统以基质破坏表现为主。

虽然MI后心肌内MMPs活性的具体时间曲线相差很大，但越来越多的实验表明，MMPs活性表达开始很早。MMPs调节的基质沉积和降解的变化可引起心肌ECM失调，即失适应性心肌间质重塑，从而引起心肌纤维化和心室扩张，导致心功能不全和心力衰竭的发生发展[32]。

4.6 MMPs与冠心病

MMPs与动脉粥样硬化的关系已在前文叙述，近年世人对冠心病(coronary artery disease ，CAD)患者的MMPs作用也进行了大量临床研究，Blankenberg等[33]曾对1127例CAD患者进行研究，提出血浆中MMP9水平可作为CAD不良事件发生的预警指标。而在对一支或几支冠状动脉闭塞程度>50%的患者测定其血清中MMP9水平升高，提示MMP9可作为严重冠状动脉疾病的评估指标[34]。但更新的研究显示，MMP9在CAD患者出现升高，但MMP3较MMP9更能有效预测心血管意外的发生[35]。此外，MMP9在急性冠状动脉综合征患者中的水平也比稳定性心绞痛患者高[36]。

5 结语与展望

MMPs的异常参与了许多心血管疾病的发病过程，MMPs的表达和活性过度增强或MMPs/TIMPs比例失调，可导致正常的心肌胶原蛋白过度降解，并分别被缺乏连接结构的纤维化间质取代，使心脏组织重构，引起心腔扩大、室壁变薄，导致心功能恶化及心肌纤维化。众多学者认为，对MMPs活性及表达的调控将成为一种新的极具潜力的心血管疾病的治疗方法。

同时在MMPs的研究中，尚存在以下问题：(1)在心血管疾病的发生发展中，心肌组织以及外周血中均发现MMPs的活性表达，但目前对于MMPs活性的表达是心肌组织先于外周血还是外周血先于心肌组织尚无定论，因此，对于两者因果关系的研究将有助于开发MMPs对心血管意外的预测功能。(2)用TIMPs基因或蛋白质来治疗心血管疾病仍处于一个早期发展阶段，虽然在HF模型中TIMPs作为MMPs的抑制物已取得了良好的疗效，但临床试验均不理想，还有待进一步的研究。可以相信，随着研究的不断深入，调控MMPs与TIMPs的水平将在治疗心血管疾病方面发挥重要作用。

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