术中肺灌洗细胞学检查在重症肺功能不全肺癌局部切除中的应用分析

　　作者：卢珠明　伍硕允　梁伯进　黎红　周伟　马良赟　叶敏　庞文广 作者单位：529030　广东省，中山大学附属江门医院胸外科(卢珠明、伍硕允、梁伯进、周伟、马良赟、叶敏、庞文广)，病理科(黎红)

　　【摘要】 目的　评估肺灌洗细胞学检查在重症肺功能不全肺癌肺局部切除中的应用价值。方法　总结2002年5月至2008年7月38例重症肺功能不全肺癌局限性肺切除术的经验，应用肺灌洗细胞学诊断和肿瘤切缘连续薄层切片、免疫组化检查，通过受试者工作特征曲线评价术中肺灌洗细胞学检查在重症肺功能不全肺癌肺局部切除中的应用价值。结果　38例患者中8例肺灌洗细胞学检测到局部切除切缘癌残留，阳性率为21.05%;肿瘤切缘薄层连续切片10例出现阳性，阳性率为26.32%。肺灌洗细胞学诊断的灵敏度为77.78%，特异度为96.55%，假阴性率为22.22%，假阳性率为3.45%，约登指数为74.33%。总的阳性和阴性预测值分别为87.50%和93.33%。 结论　重症肺功能不全患者应用术中肺灌洗细胞学检查并局限性肺切除既能切除肺部肿瘤，又能保存更多的肺组织。通过受试者工作特征曲线评价，术中肺灌洗细胞学检查可以解决重症肺功能不全肺局部切除的癌性残留，作为重症肺功能不全肺癌手术治疗的一种方法扩大了治疗的手段。

　　【关键词】 肺肿瘤;　支气管肺泡灌洗;　肺切除术;　肺功能不全;　工作特征曲线

　　重症肺功能不全患者不能耐受肺叶切除，部分切除可以切除病变的肿瘤，但切缘容易有癌灶残留，使肺癌很快复发。为了防止切缘癌残留，术中常常行病理学检查判断切缘情况。2002年5月至2008年7月，对38例重症肺功能不全肺癌患者行肺部分切除术，术中应用肺灌洗细胞学检查明确切缘有无癌残留，以术后病肺边缘连续薄层切片免疫组化检查为“金标准”，采用受试者工作特征曲线( receiver operating characteristic curve，ROC) 对测定结果进行评估，评价肺灌洗细胞学检查在重症肺功能不全肺癌肺局部切除中的应用价值。

　　一、资料与方法

　　1. 一般资料：取2002年5月至2008年7月中山大学附属江门医院手术治疗的重症肺功能不全周围性肺癌患者38例，所有患者均行肺局部切除。其中男28例，女10例，年龄53～77岁，平均(59.2±1.3)岁。肺癌直径最大3.8 cm，最小0.8 cm，平均(2.13±0.65)cm。所有患者均为周围型肺癌，所有病例术前行：(1)标准肺通气功能测定：用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼气量(FEV1)、肺总量(TLC)、残气量(RV)、最大通气量(MVV);(2)呼吸困难指数(DI);(3)肺弥散功能测定(DL)：CO弥散量(DLCO);(4)动脉血氧和CO2分压;(5)气道阻力和肺顺应性;(6)6 min步行距离测定(MWD);(7)ECT双肺血流通气和灌注功能。所有病例均符合重症肺功能不全诊断标准[1]。其中原发性肺癌共30例：男22例，女8例;腺癌18例，鳞癌8例，其他类型4例;肺转移癌共8例：男6例，女2例;结肠癌转移4例，乳腺癌转移3例，泌尿系肿瘤转移1例。

　　2. 手术方法：采用气管插管全麻。胸部前外侧切口进胸，手术中行肺局部切除(肺楔形切除及肺段切除)。肺钳夹起病肺，提起肿物，一次性直线切割器于病灶边缘切除肿瘤。术中行肺灌洗细胞学检查技术[2]，切除的肺癌肿瘤组织立即放入200 ml生理盐水中冲洗，不要切开肺癌组织使肿瘤细胞进入灌洗液中，术中灌洗液立即送检，送检液1500 r/min下离心5 min(离心半径15 cm)。取沉淀物涂片，风干后行HE染色，显微镜下寻找癌细胞。病理判断结果，回报手术室肺灌洗细胞学检查结果。术者根据结果判断切除边缘是否干净。如果病理回报灌洗液阳性，需扩大切除肿瘤边缘。术后所有病肺边缘连续薄层切片免疫组化检查有无癌细胞。

　　3. 统计学分析：使用SPSS 10统计软件进行数据处理。计量资料以均数±标准差(x-±s)表示。病肺边缘连续薄层切片免疫组化检查为金标准。以灵敏度为纵坐标，以1-特异度为横坐标，绘制ROC曲线，计算ROC曲线下的面积(AUC)。 P<0.05 为差异有统计学意义。

　　二、结果

　　1. 38例患者中8例肺灌洗细胞学检测到局部切除切缘癌残留，阳性率为21.05%;肿瘤切缘薄层连续切片10例出现阳性，阳性率为26.32%。肺灌洗细胞学诊断性灵敏度为77.78%，特异度为96.55%，假阴性率为22.22%，假阳性率为3.45%，约登指数为74.33。总的阳性和阴性预测值分别是87.5%和93.33%。

　　2. ROC曲线分析：AUC=0.872，标准误(SE)=0.086,95% CI为0.704～1.040(P<0.05)(图1)。

　　三、讨论

　　近年来由于空气污染和吸烟比例的增加，肺癌发病率呈上升趋势。肺癌在男性恶性肿瘤中发病率已居首位，成为危害健康的主要疾病。早期肺癌最有效的治疗方法是标准的肺叶切除术。但肺癌在高龄患者中比较多，部分肺癌患者由于并发严重肺气肿或其他疾病引的肺功能严重受损，以致不能耐受标准的肺叶切除术，严重影响了患者的生存质量和远期疗效。肺功能是肺切除术适应证的重要指标之一。FEV1<1.0 L或MVV<50% 时肺切除术后发生严重并发症和死亡的危险性明显增加[3]。对于肺功能减退的患者，最大限度地保护肺功能尤为重要。肺癌患者由于并发重症肺功能不全而不切除肿瘤，单纯进行放化疗，由于没有切除原发瘤，治疗效果差。这样，对于重症肺功能不全外周型肺癌，为了手术切除病肺外周的病灶，常常采用局限性切除(肺段切除与肺楔形切除术)[4]。

　　肺癌局限性切除术虽可以切除重症肺功能不全周围型肺癌肿块，但切除边缘有无癌细胞残留，肿瘤是否切除完整成为最为关心的问题。肿瘤组织能否完整切除是影响手术有效性和患者预后的重要因素。以前鉴别肿瘤切缘残留的方法主要有2种：肿瘤切缘多点取材快速冰冻病理、切缘玻璃滑片病理[5]。这两种方法复杂且价格高，切口边缘常常不能完全取材，容易有癌遗留，影响实际效果。 2000年Higashiyama等[6]首先应用术中肺灌洗细胞学诊断和局限切除术治疗早期外周型肺癌患者，27个月后，对其病例资料进行回顾研究，认为肺局限切除加肺灌洗细胞学技术治疗早期外周型肺癌有重要价值。本研究中，应用术中肺灌洗细胞学诊断和局限切除术治疗重症肺功能不全患者，38例患者中8例肺灌洗细胞学检测到局部切除切缘癌残留。ROC AUC被认为是评估一个试验诊断价值的较好指标，当AUC在0.15 以下时无诊断价值，当AUC在0.5～0.7时有较低准确性，AUC>0.7时有一定准确性，AUC>0.9时有较高的准确性[7]。本研究中，应用肺灌洗细胞学技术检查切缘有无癌性残留，以术后病肺边缘连续薄层切片免疫组化检查为“金标准”，采用受试者ROC曲线对测定结果进行评估，ROC AUC为0.872，准确性很高。这样，在重症肺功能不全肺癌切除中，应用肺灌洗细胞学技术检查切缘有无癌性残留是一个诊断价值较高的方法，可以考虑应用术中肺灌洗细胞学技术判断有无癌残留。

　　肺灌洗细胞学诊断中出现假阳性结果可导致治疗决策的错误，从而增加肺的阴性边缘的再切除。出现假阳性的原因有：(1)胸膜腔细胞的微小转移：肿瘤细胞直接播散到胸膜腔或通过淋巴管和毛细血管途径进入胸膜腔，或者通过胸膜腔下的微小间隔进入胸膜腔。Lim等[8]认为胸膜腔有丰富的淋巴引流，由于癌细胞沿着淋巴管进入胸膜腔或者由于存在痕量的癌性胸水，在肺灌洗过程中出现临床假阳性。(2)医师的临床经验：局部切除的边缘距肿瘤太近，容易出现假阳性。如果肿块位于肺的深部，切除边缘距肿块过近，可以切开部分肺组织后或解剖肺血管后再局部切除，减少假阳性率。出现假阴性可能的原因有：(1)送检的细胞太少，术中肺灌洗肺边缘放入盐水中未灌洗足够;(2)送检细胞涂片不均匀，视野不能发现。

　　总之，重症肺功能不全肺局限性肺切除术的优点在于既能切除肺部肿瘤，又能保存更多的肺组织，通过ROC曲线评价，术中肺灌洗细胞学检查又可解决癌性残留，其作为重症肺功能不全肺癌手术治疗的一种方法扩大了治疗的手段。

　　(本文图片见光盘)

　　【参考文献】

　　[1]　穆魁津，林友华.肺功能测定原理与临床应用.北京：北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社，1992：52.

　　[2]　伍硕允，卢珠明，梁伯进，等.重症肺功能不全肺癌患者局部切除术中肺灌洗细胞学检测的价值.中国医师进修杂志，2008,31(3)：21-23.

　　[3]　顾月清.肺功能检查在肺癌切肺手术前的应用.中国肺癌杂志，2000,3(2)：155-157.

　　[4]　Errett LE，Wilson J，Chiu RC，et al.Wedge resection as an alternative procedure for peripheral bronchogenic carcinoma in poor-risk patients.J Thorac Cardiovasc Surg,1985,90(5)：656-661.

　　[5]　Sawabata N，Matsumura A，Ohta M，et al.Cytologically malignant margins of wedge resected stage I non-small cell lung cancer.Ann Thorac Surg,2002,74(6)：1953-1957.

　　[6]　Higashiyama M，Kodama K，Takami K，et al.Intraoperative lavage cytologic analysis of surgical margins in patients undergoing limited surgery for lung cancer.J Thorac Cardiovasc Surg,2003,125(1)：101-107.

　　[7]　Hanley JA，McNeil BJ.The meaning and use of the area under a receiver operating characteristic (ROC) curve.Radiology,1982,143(1)：29-36.

　　[8]　Lim E，Ali A，Theodorou P，et al.Intraoperative pleural lavage cytology is an independent prognostic indicator for staging non-small cell lung cancer.J Thorac Cardiovasc Surg,2004,127(4)：1113-1118.