顺铂碘化油乳剂注射结合放疗治疗周围型肺癌

　　作者：胡鸿涛,葛红,郭晨阳,杨建伟,黎海亮　　作者单位：河南省科技厅科学技术攻关项目(编号：0424410021) 450008 郑州市，河南省肿瘤医院放射科，放疗科

　　【摘要】目的探讨顺铂碘化油乳剂注射结合放疗治疗中晚期周围型肺癌的疗效及两种方法的应用时机。方法 选取33例中晚期周围型肺癌患者行放疗，其间行CT导向下经皮肺穿刺瘤内顺铂碘化油乳剂注射。在治疗结束后进行疗效评价。结果 33例患者共行经皮瘤内顺铂碘化油乳剂注射56次，无一例出现严重并发症。有效率、一年、两年、三年生存率均明显高于单纯行放疗者。结论 顺铂碘化油乳剂注射与放化疗结合的方法治疗中晚期周围型肺暴并发症少，疗效好。

　　【关键词】 顺铂;碘化油;放疗;周围型肺癌

　　经皮瘤体内注药治疗及放疗均是治疗恶性肿瘤的重要手段之一，我科自2003年7月至2006年3月对33例中晚期周围型肺癌患者行放疗，其间行CT导向下经皮肺穿刺瘤内顺铂碘化油乳剂注射，取得较好的治疗效果，报告如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　33例患者中男21例，女12例;年龄32～76岁，平均年龄49岁。均经细胞学或组织学确诊为原发性肺癌，其中鳞癌22例，腺癌13例。肿瘤直径1.5～8 cm。按14届国际肿瘤会议TNM肺癌分期标准，临床分期均属Ⅲ～Ⅳ期，其中Ⅲa期11例，Ⅲb期16例，Ⅳ期6例。均为缺乏手术指征或手术条件及拒绝手术病例。使用器材器材：21 G千叶针(Cobra)、顺铂水剂、超液化碘油、直线加速器。

　　1.2 方法

　　放射治疗方法：放疗组采用常规分割治疗，照射范围包括原发病灶、同侧肺门和纵隔，病灶位于上叶时照射野下界在隆突下3～5 cm，病灶位于下叶时下界达膈面。前后对穿野照射，40 Gy后避开脊髓角度野照射，如有锁骨上淋巴结转移则加照锁骨上野。照射剂量1.90～1.95 Gy/次，5次/周，总量60～70 Gy，6～7周完成。

　　顺铂碘化油乳剂注射方法：在放疗进行半量时行顺铂碘化油乳剂注射。具体为：先行CT扫描，确定进针点、进针角度及深度。用2%利多卡因5 ml局部麻醉后，将21G千叶针(Cobra)按照设计的角度、深度在患者屏气时穿入至预定位置(多沿肿瘤长轴穿入，针尖多距肿瘤远端1～1.5 cm)。然后重复扫描，确定针尖位置，如位置不理想则进行调整或重新穿刺。针尖位置定好后，将顺铂水剂与超液化碘油按照4：1的比例通过三通接头反复混合直至呈乳化剂(顺铂使用量为10～40 mg，碘化油最大使用量为0.5～10 ml)。拨出针芯，连接装有乳化剂的注射器，确定回抽无血液后，缓慢注入乳化剂。期间反复行CT扫描了解肿瘤内乳化剂弥散状况，并据此调整针尖位置行扇形或多点注药，必要时行2次穿刺，直至满意。注射完毕后，在患者屏气时用新注射器带少许负压间断性拨出穿刺针。嘱患者卧床休息2～4 h，视情况应用抗炎、止血、止吐及水化治疗。对于肿瘤较大或弥散欠佳者在间隔2～3 d后再行此治疗。

　　1.3 检查指标

　　观察并测量放疗开始前及结束后的胸部CT片上病变大小及乳剂弥散情况。

　　1.4 疗效评定标准

　　采用WHO(1981年)制定的标准：(1)完全缓解(CR)肿块完全消失，持续4周以上;(2)部分缓解(PR)肿块两最大垂直径乘积比治疗前缩小超过50%以上，持续4周以上;(3)无变化(NC)肿块两最大径乘积缩小不足50%，增大不超过25%，持续不超过4周;(4)进展(PD)肿块最大径乘积增大25%以上或新病灶出现者。

　　1.5 治疗反应

　　主要表现发热、乏力、恶心、呕吐和骨髓抑制等指标。骨髓抑制以白细胞>4.0×109/L为正常，3.9～3.0×109/L为轻度抑制，2.9～2.0×109/L为中度抑制，<2.0×109/L为重度抑制。

　　1.6 随访

　　随访至2006年6月，随访期8～36个月，随访期间有11例患者死亡。

　　2 结果

　　33例患者共行经皮瘤内无水酒精碘化油乳剂注射56次，平均1.7次，每次注射乳化剂量为2～18 ml。平均7.1 ml。穿刺后2例出现少量气胸(CT扫描确定，<10%)，因患者无任何症状而未作处理，3日后复查CT消失。1例出现间断咯血，呈鲜红色，总量约50 ml，经止血处理2 h后出血停止，期间生命体征平稳;11例出现治疗后痰中带血，均为暗红色，经常规止血治疗后停止。15例出现喉头异物感，未行处理均在治疗后2小时内消失。5例患者在注射酒精过程中出现醉酒样反应，未行处理均能自行缓解;所有患者均未因此治疗出现胸腔积液、血胸及感染等现象。

　　33例患者治疗后30例有效，有效率(PR+CR+NC)为90.9%，28例生存1年以上，1年生存率为84.8%，15例生存2年以上，2年生存率为45.5%，5例生存3年以上，3年生存率为15.2%。

　　3 讨论

　　对于手术难以彻底切除的中晚期周围型肺癌患者，单纯放疗或放化疗综合治疗是这些患者的治疗选择，活检证实的2年局部控制率仅10%[1]。Hazuka等[2]的一个回顾性研究中，尽管患者接受了60～74 Gy(中位剂量67.6 Gy)的常规外照射，射野内疾病进展依然是放疗失败的主要原因。放疗效果受以下因素的影响：(1)抗放射肿瘤细胞的克隆;(2)细胞分裂周期中某些时相对放疗不敏感;(3)乏氧细胞的抗放射性;(4)放射损伤的再修复[3]。因此单纯放疗疗效较多学科综合治疗差。

　　随着化疗药物及技术的发展，放化疗结合治疗周围性肺癌现已被广泛应用，王春波等[4]报道化放综合治疗明显提高局部晚期非小细胞肺癌的生存率。动脉灌注化疗结合放疗[5-8]及氩氦刀与放疗[9]结合的治疗方法亦见报道。汤钊猷等[10]指出：静脉化疗虽然对原发灶控制差，近期有效率较低，但在治疗过程中远处转移发生率也相对较低。但其较大的全身毒副反应限制了其在部分病例中的应用。动脉灌注化疗虽提高了局部病灶控制率，降低了全身毒副反应，但其亦存在治疗风险增大，费用增高的缺点。究其最根本的原因，无论动脉或静脉化疗，其对于处于增殖期的肿瘤细胞有较强的杀伤作用，处于静止期的肿瘤细胞多无效。大多数肿瘤中心部分血管相对不丰富，化疗药物到达量相对不足;肿瘤细胞处于乏氧状态且多为坏死或静止期肿瘤细胞，对化疗不敏感(增殖期的肿瘤细胞多位于肿瘤边缘，肿瘤中心多为静止期肿瘤细胞)，是治疗的“盲区”。放疗亦存在同样的问题。导致肿瘤中心部分成为放、化疗后短期内出现肿瘤复发或转移的“火种”。

　　顺铂是治疗肺癌中最常用的化疗药物之一，属于细胞周期非特异性药物，主要作用靶点是增殖细胞的DNA，有类似烷化剂双功能基团的作用，可和细胞内的碱基结合，使DNA分子链内和链间交叉键联，从而使DNA失去功能，不能复制;高浓度时也抑制DNA和蛋白质的合成。顺铂除了与核DNA相互作用外，线粒体DNA(mtDNA)也是其重要的作用靶点。顺铂可引起肺腺癌A549细胞凋亡已被证实[11，12]。

　　碘化油注射在治疗肝癌中已被应用，研究发现随碘化油储留时间的延长，碘化油大部分以颗粒状的形式存在于栓塞组织的细胞浆内，因而碘化油引起栓塞部位组织坏死的方式，不仅是阻断组织的血液供应，更主要的方式是由于碘化油由血管外间隙进入到靶部位细胞内，引起细胞内环境的变化，而使靶细胞变性、坏死[13，14]。但目前研究发现[15]，单纯应用碘化油对肿瘤进行栓塞，癌组织可通过癌细胞的分解代谢、Kupffer细胞等单核吞噬系统清除和血流的冲刷作用，对碘化油进行清除，特别是在实体肿瘤周边区域，由于肿瘤周边与肿瘤内部的血液供应在量上存在着不同[16，17]，而使清除作用更加明显。使得碘化油的栓塞作用时间短，栓塞作用较弱。

　　顺铂水剂为一种油性剂，可与碘化油良好相溶，形成粘稠度相宜的乳化剂，而非油、水相间的混合剂。使用顺铂水剂与碘化油混合的目的在于利用碘化油的载体作用及局部缓释作用[18，19]，可使肿瘤局部达到数十倍的同样剂量下静脉给药浓度，对瘤细胞具有极大的杀伤力，而全身毒副反应轻微;较无水酒精弥散性好，无痛感，患者易接受;操作简便、并发症少、费用低。一般情况下，顺铂碘化油乳剂瘤体内注射多采用由中心开始注射，依靠乳剂的弥散进入其周边瘤体内，故其疗效与肿瘤间质成分的多少、乳剂的弥散状况有直接关系，且肿瘤形状多不规则，直接造成了肿瘤中心乳剂弥散好，治疗效果佳，但在药物未能弥散到的部位可能残存小癌灶，尤其在肿瘤的周边部位。周边无乳剂进入的残存肿瘤在短期内出现进展或转移。在注射过程中，顺铂碘化油乳剂可能会进入正常肺组织内或沿针道溢出，但是由于顺铂及碘化油刺激性小，即使溢出，患者往往能够耐受且不会造成严重并发症，因此可以在注射时施加一定压力或在肿瘤边缘注射尽可能使顺铂碘化油乳剂弥散至周边正常肺组织内。

　　在本组病例中，远期生存率较低的原因主要为肿瘤肺内播散或远处转移，不宜再进行本法治疗，疗效较好者均为无远处新发转移灶，故我们认为在此治疗的基础上结合静脉全身化疗可能会降低远处转移发生率，进而提高远期生存率。

　　我科采用将经皮穿刺瘤体内顺铂碘化油乳剂注射与放疗结合的方法治疗中晚期周围型肺癌，取得良好的疗效，总结如下：(1)利用放疗主攻肿瘤周边增生活跃的肿瘤细胞及局部淋巴结;(2)顺铂碘化油乳剂在周边肿瘤部分歼灭后，从中心发起“进攻”，消灭其“火种”及部分放疗后的潜伏肿瘤细胞;(3)再次给予足量放疗，尽可能一次消灭肿瘤的“生力军”;(4)放疗与顺铂碘化油乳剂结合的时间点在放疗半量及放疗结束后;(5)如果患者身体状况许可，在治疗期间或治疗后再给予静脉规范化疗可以明显降低远处转移发生率、提高远期生存率。

　　【参考文献】

　　1 Mornex F，Giraud P，Van HoutteP，et al.Conformal radiotherapy of nonsmallcell lung cancer.Cancer Radiotherapie，1999，3：425436.

　　2 Hazuka MB，Turrisi AT，Lutz ST，et al.Resultsof highdose thoracic irradiation incorporatingbeam，s eye view display in nonsmall cell lungcancer：a retrospective multivariate analysis.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1993，27：273284.

　　3 曾益新主编.肿瘤学.第1版.北京：人民卫生出版社，1999.380384.

　　4 王春波，王瑞芝，张清锋，等.局部晚期非小细胞肺癌放疗与化放综合治疗对比研究.中华放射肿瘤学杂志，2005，14：1517.

　　5 罗祖炎，刘子江，章熙道，等.支气管动脉灌注与高剂量率支气管腔内放联合治疗非小细胞肺癌(附27例报道).临床放射学杂志，1999，18：611614.

　　6 贾勇士，吴树强，刘子江，等.中晚期肺癌介入化疗加放疗治疗69例疗效分析.实用肿瘤杂志，2002，17：386388.

　　7 陈方满，张东生，侯书法，等.介入、放疗及静脉化疗对非小细胞肺癌疗效的对比分析.实用放射学杂志，2002，18：4547.

　　8 冯龙，郭武华，张玮，等.介入化疗加放疗治疗中晚期非小细胞肺癌的疗效分析.江西医学院学报，2005，45：113114.

　　9 易峰涛，宋华志，陈辉莉，等.氩氦刀联合放疗治疗晚期肺癌.实用癌症杂志，2004，19：527529.

　　10 汤钊猷主编.现代肿瘤学.第1版.上海：上海医科大学出版社，1997.637639.

　　11 刘文哲，李金瀚，胡义德，等.顺铂诱导A549细胞凋亡的研究.中国肺癌杂志，2002，5：254256.

　　12 刘文哲，胡义德，李金瀚，等.人肺腺癌A549/DDP耐药细胞减弱顺铂诱导的细胞凋亡.癌症，2000，19：325327.

　　13 Okayasu I，Hatakeyama S，Yoshida T，et al.Selective and persistent deposition and gradual drainage of iodized oil，Lipiodol in the hepatocellular carcinoma after injection into the feeding hepatic artery.Am J Clin Pathol，1988，90：536544.

　　14 Han GH，Guo QL，Guo YL，et al.Selective accumulation，persist deposition and gradual disappearance of lipiodol in hepatocel lular carcinoma after hepatic arterial embolization：a comparative study of angiography.J Prac Radiol(Chinese)，1995，11：648652.

　　15 Yan D.Diagnosis and reatment of primary hepatocellular carcinoma with chemotherapy medicinelipiodol emulsion by hepatic arterial.Foreign Med Sci Clin Radiol Fascile(Chinese)，1998，11：196.

　　16 Liu DH，Xu CF.Significance of angiogenesis in tumor growth.Foreign Medical Sciences(Oncology Section)，1996，23：215217.

　　17 Xia JL，Yang BH，Ye SL，et al.Clinicopat hological significance of microvessel density and VEGF expression in primary liver cancer.Chin J Oncol (Chinese)，1998，20：440442.

　　18 陈晓明，罗鹏飞，邵培坚，等.肝胆系统非血管介入放射学的并发症分析.临床放射学杂志，2001，19：205.

　　19 杨立，夏东洲，张铁汉，等.肝癌栓塞化疗中碘化油特点的应用研究.临床放射学杂志，2001，19：313.