胸膜粘连术粘连形成机制的研究进展

　　作者：王居平,李月川,张虹　　作者单位：300193 天津中医药大学2005级研究生(王居平); 天津市胸科医院(李月川);天津中医药大学第二附属医院呼吸科(张虹)

　　【关键词】 胸膜粘连术;粘度形成,胸膜炎,细胞因子类,凝血异常

　　胸腔粘连术是治疗反复性与持续性气胸和顽固性胸腔积液的一种有效疗法。1935年Bethune[1]首先应用碘化滑石粉喷入胸膜腔诱使胸膜粘连获得成功。至今其治疗机制仍不十分明了。本文就近几年国内外在其治疗机制方面的文献进行综述。

　　1 胸膜炎症

　　一般认为炎症反应在胸膜粘连过程中起重要的作用。无论是胸膜摩擦还是胸膜腔内注入化学刺激物都会导致急性胸膜内皮损伤、炎症反应并形成纤维化[2]，炎症反应不仅局限于胸膜腔内，有可能同时合并系统性炎症反应。谢灿茂等[3]经动物实验证明滑石粉胸膜粘连术与损伤性炎症有关。另有研究表明某些血清炎症指标(C反应蛋白和血沉)能够预测滑石粉导致胸膜粘连的成功率[4]。但Liao等[5]通过研究指出短期内服用非甾体抗炎药不会影响滑石粉导致胸膜粘连的效果。

　　人胸膜间皮细胞(HPMC)作为胸膜主要细胞群体之一，在胸膜炎症和修复过程中起着重要作用。HPMC对炎症产生应答，细胞受损、变性坏死，从基底膜上脱落，HMPC剥脱后产生的片状“裸露区”是粘连形成的关键部位。在胸膜炎症中，HPMC自身分泌的细胞因子和细胞间缝隙连接等重要的细胞间相互作用方式的变化，都可能影响到胸膜炎症中胸膜粘连和修复。Acencio等[6]研究表明在滑石粉导致的胸膜炎症反应中，HPMC起了主要的作用。

　　2 细胞因子

　　胸膜腔内炎症反应和在炎症恢复过程中形成胸膜粘连使胸腔闭锁，细胞因子在这个过程中发挥重要作用。但各种细胞因子在胸膜粘连的形成过程中还存在不属于胸膜腔内炎症反应的作用。转化生长因子(TGFβ)属于一组新近发现的调节细胞生长和分化的二聚多肽生长因子。1985年TGFβ基因克隆成功，并在大肠杆菌内得到表达。TGFβ能促进细胞外基质(ECM)如胶原蛋白、纤维黏连蛋白的表达和抑制ECM的降解，对细胞的形态发生、增生和分化过程起着重要作用。它是强力的致纤维化的细胞因子，调节细胞外基质产物，如产生过多即可引起纤维化。Light等[7]在实验兔的胸腔内注入TGFβ，引起良好的胸膜固定效果，进一步说明TGFβ在胸膜固定术中的重要作用，可能是各种胸膜粘连剂引起胸膜固定的主要细胞因子。胸腔内注入TGFβ2引起胸腔积液中的白细胞计数,LDH和IL8含量远比滑石粉或强力霉素的少[7，8]。糖皮质激素可以抑制滑石粉的胸膜粘连作用，而对TGFβ引起的胸膜粘连却没有影响[9]。这些发现支持TGFβ可以有效的使两层胸膜之间相互黏连，但却不产生炎症或是产生的炎症反应较轻微;肿瘤坏死因子(TNFα)作为一种重要的前炎症因子在胸膜固定术中发挥重要的作用。以往的研究表明，应用粘连剂不同，TNFα所起作用也不同[10]。曾有研究表明，在TNFα的作用下，胸膜间皮细胞表达白细胞介素8(IL8) ,单核细胞趋化肽(MCP1)明显增高。在TNFα作用下间皮细胞也合成细胞间黏附分子1(ICAM1)和血管细胞黏附分子1(VCAM1)，有利于炎症细胞束缚和通过间皮进入胸腔。程东升等[11]的研究证明加入抗TNFα抗体后滑石粉胸膜固定术效果明显下降, 提示TNFα在滑石粉胸膜固定术中有重要作用。Xie等认为[12]，红霉素刺激人类胸膜间皮细胞,导致了TNFα和TGFβ的分泌，这可能是红霉素引起胸膜粘连机制之一，此外，红霉素降低了在人类胸膜间皮细胞中间隙连接蛋白43的水平，这也可能是另一种机制;血管内皮生长因子(VEGF) 是己知最强最特异的血管生成因子。VEGF能增加微血管特别是毛细血管后静脉和小静脉的渗透性，是己知最强的血管渗透剂。有经研究证实：尽管TGFβ对于胸膜粘连的效果比滑石粉和土霉素更有效，但它同时也可产生了短暂的大量的胸腔积液，胸腔积液的产生是由于TGFβ刺激胸膜间皮细胞产生VEGF所致[13];Antony等[14]经研究证实：碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)较高的患者有很高的胸膜粘连的成功率;在胸腔积液患者胸水中,不论是渗出液还是漏出液,基质金属蛋白酶(MMP)含量明显增高,MMP可以降解Ⅳ型胶原蛋白和凝胶,从而溶解胸膜损伤后的粘连和纤维化;而在滑石粉胸膜粘连术后这种MMP减少,也有利于胸膜粘连[15] ,研究表明在其他有效的胸膜硬化剂中也存在这种机制[16] 。

　　3 胸膜局部凝血机制异常

　　近年研究发现胸膜炎症时胸腔积液促凝血活性升高和纤溶功能受抑制是导致胸膜腔纤维蛋白形成的重要机制[17]。同时还发现纤溶活性的增强与胸膜粘连术的关系呈负相关[18]。通过动物试验表明纤维蛋白组织粘合剂(纤维蛋白原与凝血酶的混合物)是一种比四环素更加有效的硬化剂[19]。促凝血活性升高与胸腔积液中多种凝血因子增加有关，这些凝血因子主要是组织因子(TF),凝血酶原、凝血酶和因子Xa等;纤溶活性被抑制的主要原因是纤溶酶原激活剂抑制因子含量升高。凝血()纤溶的失衡使纤维蛋白持续沉积于受损的脏、壁层胸膜形成纤维素膜，后者包裹并分隔受损的胸膜腔，成纤维细胞在其上聚集、增生，释放胶原蛋白，形成缺乏弹性的纤维蛋白板[20]。

　　从以上综述中我们可以看出在胸膜粘连术的形成机制中胸膜炎症、细胞因子、胸膜局部凝血异常都有参与，而细胞因子的作用更为重要。各种细胞因子参与胸膜炎症的形成而又有其独特的作用;各种硬化剂产生粘连的机制不尽相同。肺癌发病率逐年提高,顽固性恶性胸腔积液也势必随之增多,胸膜粘连术作为恶性胸水、顽固性气胸一种有效的治疗手段逐步推广使用,在这种情况下合理使用胸膜硬化剂对提高治疗效果,减少不良反应有重要临床意义。而粘连机制的探讨为临床硬化剂的选择的安全性和有效性奠定了理论基础。

　　胸腔粘连术是治疗反复性与持续性气胸和顽固性胸腔积液的一种有效疗法。1935年Bethune[1]首先应用碘化滑石粉喷入胸膜腔诱使胸膜粘连获得成功。至今其治疗机制仍不十分明了。本文就近几年国内外在其治疗机制方面的文献进行综述。

　　【参考文献】

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　　3 谢灿茂,Light RW.滑石粉浆对兔胸膜固定术的急性反应.中山医科大学学报,2000,21:21223212226.

　　4 Bilgin M, Hasdiraz L, Ozkaya M, et al. Can serum inflammatory parameters estimate outcome of pleurodesis in mesothelioma? ANZ J Surg，2007，77:253255.

　　5 Liao H, Guo Y, Jun NM,et al.The shortterm administration of Ketoprofen does not decrease the effect of Pleurodesis induced by talc or Doxycycline in rabbits.Respir Med，2007，101:963968.

　　6 Acencio MM, Vargas FS, Marchi E,et al.Pleural mesothelial cells mediate inflammatory and profibrotic responses in talcinduced pleurodesis. Lung，2007，185:343348.

　　7 Light RW, Cheng DS, Lee YC, et al. A single intrapleural injection of transforming growth factor β2 produces an excellent pleurodesis in rahhits. Am J Respir Crit Care Med, 2000,162:98104.

　　8 Light RW,Cheng DS,Lee YC,et al. A single intrapleural injection of transforming growth factor-beta (2)produces an excellent pleurodesis in Rabbits. Am J Respir Crit Care Med,2000,162:98104.

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　　11 程东升，谢灿茂，Light RW.抗肿瘤坏死因子α多克降抗体对滑石粉和多西环素胸膜固定术效果的影响.中华结核和呼吸杂志，2001，24：2528.

　　12 Xie C, Huang JQ, Light RW，et al.The effects of erythromycin on the viability and the secretion of TNFalpha and TGFbeta1 and expression of connexin43 by human pleural mesothelial cells.Respirology，2005，10:567571.

　　13 Gary Lee YC, Melkerneker D, Thompson PJ,et al, Transforming growth factor beta induces vascular endothelial growth factor elaboration from pleural mesothelial cells in vivo and in vitro.Am J Respir Crit Care Med，2002，165:8894.

　　14 Antony VB, Nasreen N, Mohammed KA,et al.Talc pleurodesis: basic fibroblast growth factor mediates pleural fibrosis. Chest，2004，126:15221528.

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