梅罗综合征研究新进展

　　作者：杨文明 综述 何望生 审校 作者单位：安徽中医学院第一附属医院神经内科 合肥 230031

　　【关键词】 梅罗综合征;病因;发病机制

　　梅罗综合征(MelkerssonRosenthal syndrome,MRS)，国内也称“肉芽肿性唇炎综合征”，又称复发性唇面面瘫综合征，或巨唇面瘫皱襞舌综合征,是一种少见的非干酪性肉芽肿性疾病，临床以复发性唇面肿胀、间歇性面瘫、沟纹舌为主要表现，并被认识到肉芽肿性唇炎与MRS有关，目前已有多项研究证实了这种相关性，肉芽肿性唇炎被认为是MRS的单症状型[1]。

　　1894年Hubschman及1901年Rossslimo曾报道过复发性面瘫及一时性面部肿胀的病例。1928年瑞士的Melkersson首先注意到了面神经的间歇性麻痹与唇部血管神经性水肿的发生，并认为这两种临床表现之间有关系，作为一种特殊的综合征提出。1931年德国的Rosenthal进一步详细地描述了该综合征的各种不同神经表现,并又补充了另一条临床表现，即裂纹舌(阴囊舌)。直到1949年Ench Luscher才将该综合征命名为MRS。我国于1964年始有该病的报道。

　　该病在欧洲和北美较多见,发病率为80/100000[2]，无性别和种族差异,可呈家族性或散发性存在。任何年龄均可发病，尤其20岁之前,有文献[3]报道年龄最小的患者是年仅3岁的男童，年龄最大的是75岁的男性患者[4]。

　　1 病因及发病机制

　　目前关于MRS的病因及发病机制未完全明了，可能与感染、免疫功能紊乱、遗传、过敏反应及自主神经系统调节的血管舒缩功能紊乱等多重因素有关。

　　1.1 感染 有研究发现MRS患者口面肿胀，经磨牙龋齿治疗后肿胀消退，认为其发生和腐生菌寄生有关。有报道统计，MRS患者伴有高的龋齿发生率，慢性泛发性牙周炎发生率高，但口腔病变是诱发原或仅是MRS的并发症尚无定论。Kavala等[5]报道丘疹坏死性结核疹引起肉芽肿性唇炎，经抗结核治疗，症状基本消失，由此认为结核分枝杆菌是其病因。Cockerham等[6]则认为单纯疱疹病毒是MRS的重要诱因。而Schulten等[7]对11例肉芽肿性唇炎患者的唇黏膜组织活检，未发现细菌、真菌、螺旋体等微生物。

　　1.2 免疫功能紊乱 Yetiser等[8]报道对MRS患者外周血和脑脊液的非特异性抗体 IgA、 IgM和IgG检测，发现MRS患者存在免疫功能异常，认为尽管血清学检查对于MRS的诊断无特异性，却提示一个免疫介导的发病机制。 Nakane [9]发现MRS 患者血清中IgE水平有明显的下降，但认为其介导的免疫反应在梅罗综合征进程中并不起显著作用。

　　1.3 遗传因素 Sciubba等[10]报道6%的MRS患者有家族史，家族史者属常染色体显性遗传，其基因定位在9号染色体长臂11区[11]。CabreraGómez发现1例伴多发性硬化的MRS患者，其直系亲属中5位出现复发性面瘫，患者的女儿有裂纹舌和发作性唇周水肿，以及她的一位堂兄可见裂纹舌[12]。组织相容性抗原(histicompatibility antigen，HLA)研究则没有证明该病的遗传学联系[10]。

　　1.4 过敏反应 Mekenna报告1例因摄入含肉桂醛的食物引起的MRS，还有1例与进食含谷氨酸钠的食物有关。类似报道还见于对没食子酸过敏[13]和长期嚼食槟榔引起MRS[14]。

　　1.5 自主神经功能紊乱 Hornstein认为自主神经系统调节的血管舒缩功能紊乱是其重要病因。由于血管舒缩功能失调引起组织急性水肿，并可能损害神经分支，特别是压迫面神经管里的面神经，引起局部中枢和周围自主神经系统的改变，出现肿胀和面瘫。而口面部肿胀和面瘫的突然发作，进一步加重了病变周围皮肤、黏膜的血管舒缩功能异常和其他自主神经的功能失调，从而表现出复杂的临床症状[1]。

　　1.6 其他 Wiesenfield等介绍了面口部肉芽肿(OFG)的概念，以及其临床和组织学表现类似Crohn病的损害，但无 Crohn病的胃肠道症状。因此认为MRS、肉芽肿病和Crohn病有显著的相关性。Narbutt等[15]发现1例54岁的女性同时患有MRS和Crohn病，并认为MRS是Crohn病的早期表现。Khouri则报道了6例5～8岁的儿童，有面口部肉芽肿，并认为这是Crohn病早期特征性表现[16]。还有报道MRS患者伴有虫蚀状皮肤萎缩[17]或兼有多发性硬化[12]，它们之间是否有关系，有待于进一步研究。

　　2 病理学特征及其分型

　　上唇活检的组织病理学检查显示淋巴细胞浸润和黏膜下层水肿;在周围血管和周围淋巴组织中有明显的淋巴细胞浸润[18]。下唇活检标本的组织学检查显示非干酪样上皮细胞肉芽肿伴炎性细胞浸润[19]。眼睑皮肤活检显示真皮层水肿，在血管周围和淋巴周围既有肉芽肿炎，也有非肉芽肿炎。这种炎性浸润由淋巴细胞、染色质细胞和组织细胞构成[20]。脸颊活检标本显示由淋巴细胞、组织细胞以及少量的上皮样细胞组成的弥漫的肉芽肿浸润在肿胀血管周围，以及真皮水肿[21]。左脸颊病理学显示在真皮和表皮中可见轻微萎缩畸形(虫蚀外观)，毛囊堵塞，小皮脂腺和未完全形成的毛囊[17]。

　　梅罗综合征典型的病理学为淋巴水肿，非干酪样上皮细胞肉芽肿，由多核朗罕氏巨细胞、周围血管单核细胞组成的炎性浸润以及纤维化[22]。

　　本征的病理改变分为两型：(1)肉样瘤型：以淋巴肉芽肿为特征，表现为各种不同程度的慢性炎症改变，血管周围有郎罕氏细胞，由结缔组织被膜围绕;(2)淋巴水肿型：以明显的水肿及周围细胞浸润为特征，水肿后纤维变性的组织可以替代肌肉纤维[23]。

　　3 临床表现

　　3.1 面部表现 面口部肿胀是MRS 最重要且持续的症状。最典型的面口部肿胀表现为无痛性、非瘙痒性、非凹陷性肿胀，对称性或单侧性，绝大多数局限于唇部，尤其是上唇。肿胀可波及眼睑、鼻、舌、面颊、颏等部位。眼睑受累在某种程度上是MRS特别是淋巴型MRS特有的症状[24]。眼部水肿易与眼部肿瘤与假性肿瘤混淆，因而对于不明原因的眼睑水肿应做常规活检，以防MRS漏诊[25]。唇部肿胀可以是突发性的，很快消退或反复发作，持续数小时或数周，类似于血管神经性水肿，但持续时间更长，对抗组胺药无效，易纤维化。反复发作易导致唇部渐进性、永久性增大。大多数病例肿胀出现在面瘫之前，或同时发生，有时在其后。

　　3.2 面瘫 文献报道约25%的MRS患者发生复发性面瘫，呈单侧或双侧，为部分性或完全性面瘫[2]。复发性外周面瘫是突发性的，与Bell面瘫难区别，约10%的MRS患者有此症状。典型面瘫发生在面肿部位，有的病例还出现视神经、动眼神经、滑车神经、展神经、面神经、舌咽神经、迷走神经、副神经等多脑神经麻痹症状，并出现嗅觉异常、头晕等表现[21]。

　　3.3 裂纹舌 MRS患者中先天性裂纹舌占30%～80%，而在普通人中仅占0.5%～5%[18]，呈进行性发展。老年人发病较高。舌背面有深和纵横交错的沟隙，沟隙中可有细菌和真菌感染。舌体肿胀变大，常可伴地图舌，触痛或烧灼痛，也可伴感觉异常或嗅觉减退[26]。

　　3.4 其他表现 如三叉神经痛、眼麻痹、睑痉挛、溢泪、角膜炎、精神病、偏头痛、突发性耳聋、发热、视网膜血管异常、球后视神经炎、唇疱疹、白内障、牙痛、部分视力丧失、乳突区压痛、偏身感觉障碍、发作性意识障碍、尿失禁、智能下降[18，23]。

　　4 诊断

　　MRS患者临床以复发性唇面肿胀、间歇性面瘫、沟纹舌为主征，称为三联征。此三联征可以同时出现或在不同时间出现。典型的三联征占8%～18%[18]，称完全型，诊断比较容易;如只有三主征中任何两种或只有一种症状合并病理结果为非干酪样坏死性肉芽肿者为不完全型[2829]。(1)单症状型MRS:症状包括复发性唇或口面部水肿(组织学检查见特征性肉芽肿) ≥2项次要症状、无裂纹舌。张丽娜等[27]报道了1例只有右侧周围性面瘫和面部、上唇肿胀，而无裂纹舌的患者。(2)不全症状型MRS:症状包括面瘫、复发性唇或口面部水肿(组织学检查无特征性肉芽肿)、裂纹舌2≥项次要症状，或有复发性唇或口面部水肿(组织学检查示特征性肉芽肿) ≥ 2项次要症状、裂纹舌。(3)试验性MRS(须随访):症状包括复发性唇或口面部水肿(组织学检查无特征性肉芽肿)、裂纹舌≥2项次要症状。(4)不排除MRS(须随访):症状包括中度唇或口面部水肿(组织学检查无特征性肉芽肿) ≥1项次要症状、无裂纹舌[1，30]。

　　除上述症状，MRS有时还以一些特殊的症状出现。Hiromi等[31]报道1例52岁女性MRS病人，仅表现为左外阴出现持续性无痛性肿胀5个月，身体一般情况良好，无妇科疾病，体检发现阴唇大部肿胀，呈浅粉红色，坚硬，病变范围局限于阴唇;腹股沟淋巴结未触及;病理检查符合肉芽肿性外阴炎。Paulo等[32]报道1例患者表现为上眼睑水肿，呈亚急性发作，病情持续4年，既往偶有头痛，无异物接触史、外伤史和肺结核史。舌体及口腔黏膜无异常。应用激素无效。体格检查发现眼睑下垂，左上眼睑坚硬，无压痛，水肿按压不凹陷。视力和眼球运动正常。CT显示眶周软组织肿胀，其他检查均正常。病理检查显示符合MRS的诊断。提示在临床诊断本病时，要知常达变，对一些非特征性表现的患者，要细致观察，并做相关检查包括病理检查，作出诊断或排除诊断。

　　5 治疗

　　由于MRS病因至今未能明了，所以应根据不同的临床表现进行治疗，具体措施包括药物、手术以及其他。

　　5.1 面口部肿胀 首先要尽可能找到和去除加重肿胀的病灶和诱发因素，如结核感染[5]、过敏原[1314]、牙源性因素[19]。急性唇炎应使用保护性润肤剂冷敷。目前在临床上用于治疗MRS的药物有非类固醇类药物(氨苯砜、氯法齐明、 柳氮磺胺吡啶)、抗生素(青霉素、红霉素、四环素、克林霉素、甲硝唑)、抗组胺剂(雷尼西丁、苯海拉明)、全身或局部皮损内注射皮质激素。虽然有四环素、罗红霉素、阿达木单抗、英夫利昔单抗、甲氨蝶呤等药物治疗成功的个案报道，但皮质类固醇仍是目前治疗MRS最有效的药物，无论是全身还是皮损内注射，可能是当前无创性治疗的首选[22]。皮损内注射皮质类固醇之前应行唇部阻滞麻醉以增加患者对此种治疗的承受力。但这种方法一般持续时间比较长，可能导致皮肤萎缩。对于持续性巨唇患者，保守治疗虽可以稳定病情，但当无法减轻肿胀时，推荐实施切除多余组织的唇成形术或采用面部吸脂术[33]。唇成形术对MRS或肉芽肿性唇炎稳定期的持续性巨唇治疗有效，可改善唇部外观[33]。

　　5.2 面瘫 大多数复发性面瘫最终都会痊愈，Ozgursoy等[18]报道的3例病人中有2例痊愈。面神经麻痹初次治疗应采用药物治疗。Ozgursoy等[18]报道1例44岁女性完全型MRS患者，在甲基强的松龙1 mg/kg 冲击治疗20 d后，症状明显改善并持续1年。复发性或持续性发作的面神经麻痹可行面神经骨管神经减压术[22]。

　　5.3 裂纹舌 裂纹舌无痛时不需治疗，应保持口腔清洁，防止继发感染。裂纹舌沟纹较深的可行手术切除对位缝合术。

　　6 预后

　　MRS发病可呈急性、复发性或慢性过程。虽然可以出现自发性症状消退，但完全缓解率低，身体健康者预后较好，易间歇性发作。上唇肿胀由于反复发作可致永久性肥厚。面瘫为周围性，反复出现，多可完全恢复，但长期反复发作可遗留咬肌和额肌萎缩及难治性面瘫等。国外报道用肌电图来评估MRS患者面神经病变的严重程度，进行面神经麻痹预后判断。

　　综上所述，MRS是一种复杂的神经皮肤黏膜疾病，呈现一种广泛复发性口面部炎症和自主神经系统的病变的三联征，以复发性唇面肿胀、间歇性面瘫、裂纹舌为主征。对其进行正确的诊断和治疗，是临床医生面临的巨大挑战，需要多学科临床医师的共同合作和努力。关于其确切的病因和发病机制，尚有待于进一步的研究，相信随着研究的不断深入，人们将会从本质上揭示MRS的病因和形成机制，找到防治MRS的有效方法。

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