僵人综合征1例报告并文献复习

　　作者：张梅，陈保健 作者单位：1.北京市隆福医院神经内科，北京100010;2.徐州医学院附属市立医院神经内科，江苏徐州221002

　　【摘要】 目的 探讨僵人综合征的发病机制和临床特征。方法 分析1例病例并复习文献。结果 僵人综合征以进行性波动性的肌肉强直和肌痉挛为特征，入睡后减轻或消失。可伴脑干、小脑受累及锥体束征。肌电图特征性地表现为肌静息时有持续性运动单位电位发放，应用地西泮后消失。多数患者血和脑脊液中存在谷氨酸脱羧酶抗体。结论 僵人综合征是一种自身免疫疾病，可能涉及多种机制。诊断需结合临床表现和特征性的肌电图改变。苯二氮艹卓类药物和免疫球蛋白治疗有效。

　　【关键词】 僵人综合征;僵直;谷氨酸脱羧酶抗体;免疫球蛋白

　　Stiff-person syndrome: a case report and literature review

　　ZHANG Mei, CHEN Baojian

　　(1.Department of Neurology, Beijing Longfu Hospital, Beijing 100010, China;2.Department of Neurology,

　　The Affiliated Municipal Hospital of Xuzhou Medical College, Xuzhou, Jiangsu 221002, China)

　　Abstract: Objective This study was performed to discuss the pathogenesis and clinical features of stiff-person syndrome. Methods One case was analyzed and relevant literature was reviewed. Results Stiff-person syndrome is characterized by progressive fluctuating muscular rigidity and spasms, which might be mitigated or eliminated by sleeping, and might be accompanied with brainstem and cerebellar involvement and pyramidal sign. The EMG showed a characteristically continuous motor unit potential spike for resting muscle, which might be eliminated by Diazepam administration. For most patients, antibody of glutamatedecarboxylase was found in the blood and cerebrospinal fluid. Conclusion Stiff- person syndrome is an autoimmune disease, in which several mechanisms might be involved. The diagnosis should be combined with clinical presentations and characteristic EMG variations. Benzodiazepines and immune globulin can be used in the treatment of the disease.

　　Key words: stiff-person syndrome; rigidity; anti-glutamic acid decarboxylase antibody; immunoglobulins

　　僵人综合征(stiff-person syndrome,SPS)是一种罕见的神经系统疾病，1965年由Moerch和Woltman首次报告和命名，临床上主要以躯体中轴部位的肌肉组织进行性波动性强直和痉挛，致使关节活动受限为特征。现将我们收治的1例结合文献复习报告如下。

　　1 临床资料

　　患者男性，52岁，因双下肢行走困难2年余，右上肢僵硬感2年于2004年8月17日入院。2002年7月无诱因患者渐感双下肢乏力，行走困难，常“抽筋”，卧床时不能自行翻身。数月后感右上肢发僵，逐渐加重，至不能抬举，伴恐惧感。无幻听或幻视，无张口或吞咽困难，二便正常。曾诊断为“脑干梗死”、“帕金森病”，经“活血化瘀”、美多巴等治疗无好转。个人史、家族史无特殊。体格检查：颅神经正常。四肢肌力5级，右上肢、躯干及双下肢伸、屈肌肌张力铅管样增高，叩击可诱发肌痉挛，未引出病理征。深浅感觉正常。血常规、尿常规、粪常规、肝肾功能、血糖、肌酶、血免疫球蛋白、甲状腺功能、肿瘤系列和风湿系列抗体均正常。胸片正常。神经心理检查示：抑郁自评量表(SDS)41分(标准51分)，焦虑自评量表(SAS)52分(标准55分)。头颅MRI未见异常。颈、腰椎MRI示：颈4～6椎间盘突出，相应水平脊髓轻度受压;腰2、骶1椎间盘突出。肌电图：放松状态下双侧胸锁乳突肌、右肱二头肌出现持续运动单位电位发放，地西泮静滴后自发放电消失。H反射正常。经口服地西泮2.5 mg，2次/d，每3～5 d增加2.5 mg，渐增至40 mg/d，症状缓解出院。随访3年，症状未复发。

　　2 讨 论

　　2.1 病因及发病机制 SPS的病因及发病机制迄今仍不十分清楚。Klein 等[1]曾发现本病发生有一定的家族聚集现象，但不能肯定是一种遗传性疾病;而某些SPS与人白细胞DR抗原等位基因密切相关，表明此病有一定的遗传易感性[2]。

　　由于本病常伴发某些自身免疫病[3]，如1型糖尿病、甲状腺疾病等，而且部分患者病前有感染史，脑脊液免疫球蛋白升高，提示本病与自身免疫反应有关。特别是上世纪80年代后期以来陆续在SPS患者血清和脑脊液中检测出谷氨酸脱羧酶(glutamic acid decarboxylase,GAD)抗体、amphiphysin(一种位于神经元突触前膜的128-蛋白)抗体及gephyrin(一种选择性集聚于抑制性突触的突触后膜上的细胞溶质蛋白)抗体[4-5]，且抗体滴度颇高，更支持本病是由抗体介导的自身免疫性疾病。GAD为抑制性神经递质γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid, GABA)合成中的限速酶，存在于分泌性GABA 的神经细胞和非神经细胞如胰岛细胞、甲状腺、胸腺等中，将谷氨酸转化为GABA。当GAD作为蛋白质抗原被GAD抗体结合，造成GABA合成减少或功能障碍时，其对脊髓运动神经元的抑制作用减弱，脊髓α运动神经元持续过度兴奋，从而出现肌僵硬和肌痉挛。应用抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗治疗SPS患者，在治疗后15天僵硬开始缓解，肌电图显示正常化;治疗17天后脑脊液GAD抗体消失，也进一步证实GAD抗体的致病作用[6]。GABA机制与许多精神疾病的发病机制相似，这是否可解释SPS患者多出现精神症状(如焦虑、恐惧)。

　　目前的研究显示，SPS可以是神经系统副肿瘤综合征的一种表现[4，7]，常在肿瘤发现前平均4个月出现。与其有关的肿瘤类型有小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌和淋巴瘤等。发病机制可能是免疫介导的拮抗肿瘤和神经系统共同抗原的交叉免疫反应，常伴amphiphysin抗体阳性。此抗体与突触的内吞作用有关，可调节受体密度，特别是轴突膜上的GABA-A受体，因此可干扰脊髓和其他运动神经元膜上GABA-A受体表达，引起SPS的症状和体征[8]。而gephyrin抗体的发现，也显示抗抑制性突触的自身免疫与以强直和痉挛为特征的神经症状密切相关[5]。

　　因此，SPS的发病可能涉及多种机制，是多因素多元化的结果。

　　2.2 临床表现和诊断 SPS较罕见，到2008年4月，国内共报告128例(包括本组1例)。其中大部分为散发，男性91例，女性37例，以男性居多。而国外报道男女发病率几乎相同，也有报道女性多见。发病年龄以青壮年多见(30～50岁)，儿童发病多<3岁。典型的SPS起病隐匿，也可呈急性或亚急性起病。临床主要表现为肌僵硬，这是由于持续的拮抗肌收缩造成的。多数患者僵硬首先出现于躯干肌，继之可扩展至肢体。若僵硬首先累及肢体，无脊柱受累，则称为僵肢综合征(stiff limb syndrome, SLS)。患者可有颈、面和咽喉肌肉僵硬，也有累及眼外肌的报道[7];一般不累及呼吸肌，但当症状未被控制或反弹时会出现呼吸无力;括约肌功能通常正常。情绪烦躁或突发的听觉及体感刺激可诱发痛性或无痛性肌痉挛，主要表现为背部和下肢过伸。常伴自主神经紊乱的症状。智能和感觉系统不受累。肌僵硬在睡眠或药效学试验(神经阻滞、全身麻醉及静脉使用肌松剂)后完全消失。神经系统体检主要表现为肌张力增高，重者肌肉触之如石头样或木板样，呈持续性或阵发性。可伴语调增强。此病可出现锥体束征和脑干、小脑受累征[9-10]。肌电图特征性地表现为至少在一条体轴肌出现肌静息时持续正常运动单位电位，地西泮静脉注射能完全抑制复合肌肉动作电位。60%～80% SPS患者血和(或)脑脊液中可测出GAD抗体。脑脊液可正常，也可有细胞数、蛋白总量、IgG增高，寡克隆区带阳性。

　　SPS诊断主要依据临床表现和肌电图。影像学检查对该病诊断无帮助。由于此病常与某些自身免疫病如1型糖尿病(30%～60%)、甲状腺疾病(10%)、白斑病、重症肌无力、恶性贫血等伴发，并可能是副肿瘤综合征的表现，特别是与乳腺癌相关，故应全面排查。

　　SPS应注意与破伤风鉴别：SPS一般无咬肌痉挛或僵直，故不出现牙关紧闭;肌电图上大量运动单位电位能被地西泮静脉注射完全抑制。此两点有助于鉴别。此外尚应与Isaac综合征(神经性肌强直)、先天性肌强直、多发性硬化症、进展性脑脊髓炎、癔病、颈椎病、帕金森病及嗜酸细胞性筋膜炎[11]等相鉴别。

　　本例患者有躯干及肢体肌僵硬和阵发性无痛性肌痉挛，肌电图示持续的运动单位活动，静脉予地西泮后消失，H反射正常，肌酶正常，无外伤史，故可诊断为SPS。

　　2.3 治疗 苯二氮艹卓类药物是重要的对症治疗药物，可同时缓解患者的焦虑症状。其中地西泮应用最广泛，每日剂量15～180 mg不等，但易产生耐受和嗜睡、抑郁、语言不清、眩晕、共济失调等不良反应。因此剂量需个体化并逐渐加量。此外氯硝西泮也有较好的消除僵直和痉挛的作用[12]。

　　巴氯芬主要作用于GABA-B受体，从而缓解骨骼肌痉挛，成人口服5 mg，3次/d始，每3 d递增5～10 mg，最大剂量20 mg，4次/d。主要不良反应为嗜睡;鞘内注射可迅速缓解重症患者的症状，但可能导致自主神经系统衰竭(包括心率过缓、呼吸过慢、高血压、尿崩症等)及频繁抽搐等严重不良反应，故应慎重。

　　目前多数学者推荐免疫治疗[7，13]：静脉注射免疫球蛋白(0.4 g/kg×5 d)对一些患者特别是GAD抗体阳性者有效。血浆置换可作为静脉应用免疫球蛋白的替代方法：25 mg/kg，于2周内置换。也可应用甲基强的松龙，500 mg/d，静脉滴注，5 d后改为口服，100 mg/d，渐减至10 mg/d。6周内有效者应持续激素治疗1年以上。

　　治疗时应注意肺部感染等并发症的防治，并防止由于痛性痉挛发作时交感神经过度兴奋导致的心脏骤停、窒息。本例患者确诊前曾被误诊为脑卒中、帕金森病，今后应加强对本病的认识，慎重选择治疗方法。

　　【参考文献】

　　[1] Klein R, Haddow JE, DeLuca C. Familial congenital disorder resembling stiff-man syndrome [J]. Am J Dis Child，1972，124(5):730-731.

　　[2] Dalakas MC, Li M, Fujii M, et al. Stiff person syndrome: quantification, specificity, and intrathecal synthesis of GAD65 antibodies [J]. Neurology，2001，57(5):780-784.

　　[3] Sander JE, Layzer RB, Goldsobel AB. Congenital stiff-man syndrome [J]. Ann Neurol，1980，8(2):195-197.

　　[4] 许飞,肖军.僵人综合征[J].临床神经病学杂志,2000,13(5):311-312.

　　[5] Butler MH, Hayashi A, Ohkoshi N, et al. Autoimmunity to gephyrin in Stiff-Man syndrome [J]. Neuron，2000，26(2):307-312.

　　[6] Baker MR, Das M, Isaacs J, et al. Treatment of stiff person syndrome with rituximab [J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2005，76(7):999-1001.

　　[7] 郭秀海,王玉平,贾建平,等.僵人综合征及僵人叠加综合征六例的临床特点及丙种球蛋白疗效观察[J].中华神经科杂志,2006,39(4):246-249.

　　[8] Sommer C, Weishaupt A, Brinkhoff J, et al. Paraneoplastic stiff-person syndrome: passive transfer to rats by means of IgG antibodies to amphiphysin [J]. Lancet，2005，365(9468):1406-1411.

　　[9] Brown P, Marsden CD. The stiff man and stiff man plus syndromes [J]. J Neurol，1999，246(8):648-652.

　　[10] Rakocevic G, Raju R, Semino-Mora C, et al. Stiff person syndrome with cerebellar disease and high-titer anti-GAD antibodies [J]. Neurology，2006，67(6):1068-1070.

　　[11] 潘凤华，王辉，张平.嗜酸细胞性筋膜炎的临床与病理学特征(附1例报告)[J]. 南京医科大学学报(自然科学版)，2008，28(3)：397-398.

　　[12] 吴沙青，庄柏翔，沈霞，等.氯硝基安定治愈僵人综合征一例报告[J].徐州医学院学报，1985，7(4)：40.

　　[13] Shiraishi H, Motomura M, Iwanaga H, et al. Successful treatment in a patient with a focal form of stiff-person syndrome using plasma exchange and intravenous immunoglobulin therapy [J]. Rinsho Shinkeigaku，2002，42(8):766-770.