黛力新在治疗伴有情感障碍慢性紧张型头痛中的价值

　　作者：刘光健，何国厚，王云甫，刘勇，罗国君 作者单位：郧阳医学院附属太和医院神经内科，湖北 十堰 442000

　　【摘要】目的：评价黛力新对改善伴有情感障碍慢性紧张型头痛(CTH)患者焦虑及抑郁指数的效果。方法:60例患者随机分为黛力新组(黛力新、鲁南贝特和硫必利)，对照组(鲁南贝特和硫必利)，疗程6周;于治疗前及治疗后2、4、6周末，用汉密尔顿焦虑量表(HAMA)和汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评价患者焦虑和抑郁指数，行重复测量方差分析和多元方差分析。结果：HAMA和HAMD评分均随时间变化而变化(HAMA：F=501.073：HAMD：F=1123.157，均P<0.001), 而且时间与分组均有交互作用，即组间评分均随时间变化趋势而不同(HAMA：F=191.855;HAMD：F=152.491，均P<0.001)。结论：黛力新对改善伴有情感障碍CTH患者的焦虑及抑郁指数较常规止痛剂效果好。

　　【关键词】 黛力新;情感障碍;慢性紧张型头痛;焦虑指数;抑郁指数;重复测量方差分析

　　Effect of Deanxit in Chronic Tension Headache Patients Associated with Affective Disorder

　　LIU Guang-jian, HE Guo-hou, WANG Yun-fu, LIU Yong, LUO Guo-jun

　　(Department of Neurology, Taihe Hospital, Yunyang Medical College, Shiyan, Hubei 442000,China)

　　Abstract：Objective To evaluate the efficacy of deanxit in chronic tension headache(CTH)patients associated with affective disorder on anxiety and depression index. Methods Sixty patients enrolled were randomly divided into deanxit group and control, each group has 30 patients. The patients in deanxit group were treated with Deanxit, Paracetamol, Chlorzoxazone Dispersible and Tiapride for 6 weeks, while the patients in control group were only treated with Compound Chlorzoxazone and Tiapride for 6 weeks.The patients were scored on anxiety and depression index according to Hanmierdun Anxiety Scale(HAMP)and Hanmierdun Anxiety scale(HAMA)before and 2, 4, and 6 weeks after treatment. Then, the results were evaluated by repeated measurement of variance analysis and multivariate analysis of variance. Results HAMA and HAMD grades varied with time (HAMA:F=501.073, HAMD:F=1123.157, each P<0.001), and there was a interaction of time with group division, that is, in the same group, the scores were different with time(HAMA:F=191.855, HAMD:F=152.491, each P<0.001); Conclusion In CTH patients associated with affective disorder, the therapeutic effect of Deanxit is much better than general analgetics on improving anxiety and depression index.

　　Key words: Deanxit; Affective disorder; Chronic tension headache; Anxiety index; Depression index; Repeated measurement of variance analysis

　　慢性紧张型头痛(Chronic Tension Headache，CT H)约占临床头痛患者40%。观察发现，长久的抑郁及/或焦虑状态常常诱发CTH，而久治不愈的CTH同样容易激发抑郁及/或焦虑情绪。有作者[1-4]报道单用或联合抗抑郁药治疗CTH，具有良好疗效。但此类研究仅报道指标在治疗前后不同时间点的变化，对指标在不同时间点的相关性及其随时间变化趋势，以及时间因素与分组因素是否有交互作用等内容讨论不多。本研究对符合入选标准的CTH患者进行常规止痛治疗，并联合黛力新进行对比研究，通过对患者治疗前后不同时间点汉密尔顿焦虑(Hamilton Rating Scale for Anxiety，HAM A)和汉密尔顿抑郁(Hamilton Rating Scale for Depression，HAMD)量表评分进行重复测量方差分析和多元方差分析，旨在评估联合黛力新改善患者焦虑和抑郁指数的效果。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　本研究选取2006年1月-2007年6月就诊于本院神经内科门诊、病程超过3月的CTH患者。符合入选标准者60例，随机分为2组：黛力新组30例，男12例，女18例，年龄39~56岁，平均(44.47±5.49)岁，病程4～102月，平均病程(31.10±27.44)月，对照组(常规止痛剂组)30例，男11例，女19例，年龄38~55岁，平均(44.37±5.17)岁，病程5～102月，平均病程(29.17±26.72)月。2组以上指标、头痛程度、汉密尔顿焦虑量表评分和汉密尔顿抑郁量表评分比较，差异均无统计学意义 。

　　1.2 入选标准

　　①符合2004年国际头痛协会制订头痛分类与诊断标准修订版(ICHD-11)有关CTH的诊断标准[5];②所有患者在入组时均处于头痛发作期;③HAMD-17项大于8分，小于17分;HAMA-14项大于7分，小于14分;④所有患者均行颅脑CT及/或MRI检查，根据病史、症状、体征，结合影像学检查结果，排除偏头痛、脑血管病和颅内占位性疾病;⑤1月内未接受其他抗抑郁、抗精神病药物治疗。

　　1.3 治疗方法

　　黛力新组给予黛力新(每片含氟哌噻盹0.5 mg、四甲蒽丙胺10 mg;丹麦灵北制药公司)2片，口服，每日早晨1次;鲁南贝特(通用名“氨酚氯宗分散片Paracetamol and Chlorzoxazone Dispersible Tablets”，每片含对乙酰氨基酚150 mg、氯唑沙宗125 mg;山东鲁南贝特制药有限公司)2片，口服，每日3次，硫必利(江苏天士力帝益药业有限公司)100 mg，口服，每日3次。对照组仅给予鲁南贝特和硫必利，方法及剂量同黛力新组。2组治疗观察时间为6周。治疗期间2组均不合用其他抗抑郁、抗精神病、镇静催眠药物。

　　1.4 研究工具、观察方法与指标

　　本研究以疼痛视觉模拟评分(Visual analogue scale, Vas)卡尺、HAMD-17项和HAMA-14项量表，分别于0、2、4、6周末，记录患者前1周头痛发作频次、每次发作持续时间、头痛程度(后二指标取1周平均值)、HAMD和HAMA评分;记录不良反应。

　　1.5 统计学处理

　　分别建立以time0~time6(time0~time6分别代表0、2、4、6周末HAMA和HAMD评分)为因变量、以group为分组变量的多因素分析横向数据文件。以SPSS11.0软件包分别对数据进行重复测量方差分析、多元方差分析，以P<0.05差异具有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 Box's M齐性检验

　　经Box's M齐性检验，HAMA评分(F=0.381，P=0.955)和HAMD评分(F=1.720，P=0.070)均满足重复测量方差分析前提条件(P>0.05)。

　　2.2 球形对称检验

　　HAMA评分检验结果提示，黛力新组(χ2= 9.565，P=0.089)正交对比协方差满足球形对称性(P>0.05)，而对照组单独(χ2=17.124，P=0.004)以及与黛力新组合并后(χ2=23.954，P=0.000)检验时，均不满足球形对称性(P<0.05)，说明黛力新组4次重复测量数据之间不存在相关性，进行重复测量方差分析时以单因素方差分析结果为准[6]，而对照组单独以及与黛力新组合并后数据之间均存在高度相关性，分析结果以多元方差分析为准[6]。

　　HAMD评分检验结果提示，黛力新组(χ2= 8.151，P=0.148)、对照组(χ2=9.700，P=0.084)分别正交对比，协方差均满足球形对称性(P>0.05)，而2组合并后(χ2=15.798，P=0.007)检验时，不满足球形对称性(P<0.05)，说明黛力新组、对照组4次重复测量数据之间不存在相关性，进行重复测量方差分析时以单因素方差分析结果为准，而2组合并后数据之间均存在高度相关性，分析结果以多元方差分析为准。

　　2.3 时间和分组因素效应分析

　　经过重复测量多元方差分析，HAMA评分随时间变化而变化(F=501.073，P<0.001)，而且时间与分组有交互作用，即组间HAMA评分随时间变化趋势而不同(F=191.855，P<0.001);HAMD评分随时间变化而变化(F=1123.157，P<0.001)，而且时间与分组有交互作用，即组间HAMD评分随时间变化趋势而不同(F=152.491，P<0.001)。见表1。

　　2.4 2组治疗前后不同时间点两两比较

　　经过多元方差分析，治疗前2组HAMA评分无差异(P>0.05)，提示2组基线资料一致，而治疗后2、4、6周末各时间点上的评分差异均有统计学意义(均P<0.001);治疗前2组HAMD评分无差异(P>0.05)，提示2组基线资料一致，而治疗后2、4、6周末各时间点上的评分差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.001)，见表2。

　　2.5 2组分别在4个时间点比较

　　以group为单位，分别对HAMA和HAMD横行数据文件进行拆分，然后4组分别在0、2、4、6周末进行重复测量方差分析。结果表明， 2组治疗前后HAMA评分差异均有统计学意义(黛力新组F=521.976， 对照组F=83.472，均P<0.001);2组治疗前后HAMD 评分差异均有统计学意义(黛力新组F=713.431， 对照组F=235.219，均P<0.001)，见表3。

　　2.6 分组与治疗时间交互效应轮廓图

　　治疗前后2组HAMA和HAMD评分分组与治疗时间交互效应轮廓图见图1~2。

　　2.7 不良反应

　　2组患者分别于治疗前及治疗结束时行血、尿常规及肝、肾功能检查，结果均未见明显异常。黛力新组6例出现口干、便秘，4例出现恶心、食欲减退，在不改变剂量的情况下，3周后症状逐渐消失。对照组1例27岁非哺乳期女性患者，在服药1周后出现间断少量泌乳，于治疗结束停药后，泌乳现象逐渐消失。

　　3 讨论

　　CHT病因及发病机制尚未明确，目前普遍认为可能与颅周肌肉、筋膜功能障碍、神经介质代谢紊乱、中枢调节机制异常以及心理因素有关[7]。有作者[8]报道，焦虑和抑郁与颅周肌肉触痛呈正相关。亦有报道[9]，在实验条件下，抑郁可促使CHT患者头痛的发生并参与CHT的发病机制。研究表明，抑郁和焦虑均存在中枢神经突触间隙5-羟色胺水平的变化，二者有着同样的生化基础。

　　黛力新是小剂量氟哌噻盹与小剂量四甲蒽丙胺的合剂。前者属硫杂蒽类，主要作用于突触前膜多巴胺自身调节受体，促进多巴胺的合成与释放，具有镇静和抗焦虑作用，后者属新型三环类抗抑郁剂，抑制突触前膜对去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取，从而提高突触间隙单胺类递质的含量，具有精神兴奋和抗抑郁作用。硫必利具有广泛止痛和轻度镇静作用，鲁南贝特具有止痛和缓解肌肉痉挛作用。

　　本研究经过随机分组和临床观察发现，联合黛力新组和常规止痛剂组在治疗后HAMA和HAMD评分均较治疗前明显下降，说明两组均能够降低患者的焦虑和抑郁指数。从治疗2周开始，常规止痛剂组HAMA和HAMD评分均出现不同程度下降，进一步说明CHT患者疼痛可激发情感障碍，而当运用硫必利和鲁南贝特后，情感障碍随之减轻。联合黛力新组焦虑和抑郁指数降低的速度更快，而且治疗结束时结点更低。这进一步证实了神经心理因素及中枢神经系统介质紊乱(主要是5-羟色胺水平降低)参与了合并情感障碍的CHT患者病情的发生与发展过程，单纯对症止痛治疗并不能更快更好地减轻情感障碍症状，只有联合黛力新才能更快降低患者焦虑和抑郁指数。有作者[10]报道，黛力新能够同时激活中枢神经系统内源性内啡肽、内源性鸦片类物质，发挥止痛作用。因此，黛力新在某种程度上同时通过减轻CHT患者疼痛而达到降低焦虑和抑郁指数的作用。

　　临床观察发现，黛力新有三环类抗抑郁药常见的轻度消化道不适的不良反应，但不影响治疗进程。对照组1例在治疗期间出现泌乳现象，分析与硫必利刺激下丘脑、致泌乳素分泌增加有关。

　　与陈坤等作者[1-4]报道不同的是，本研究采用了重复测量方差分析的方法。后者不仅可以发现治疗组间以及不同时间点间的差异，更能够发现时间因素与治疗组别的交互作用[6]，从而可以发现重复测量资料中更多隐含信息，这是常规配对t检验所不能的。

　　出于伦理学的考虑，研究之初为黛力新组患者应用黛力新的同时加用了常规止痛剂。基于上述对常规止痛剂能够不同程度降低患者焦虑和抑郁指数的分析，黛力新组出现情感障碍指数变化的结果不能归因于黛力新单独的作用。在进一步的研究中，如果在控制其他因素作用的同时，单独使用黛力新，与常规止痛剂对照，则对黛力新的考察结论意义更大，说服力更强。

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