颈动脉粥样硬化及对其干预作用的研究

　　作者：艾志兵 综述, 何国厚,李承晏 审校 作者单位：郧阳医学院附属太和医院神经内科,湖北 十堰 442000

　　【关键词】 颈动脉

　　脑卒中是世界上三大致死致残性疾病之一，大部分的卒中是由颈动脉狭窄或闭塞所致。而且随着诊疗水平和检测手段的不断提高和经验的积累，颈动脉狭窄检出阳性率明显增加。有效的颈动脉狭窄干预的手段在防治脑血管意外将发挥重要的作用，也只有对颈动脉狭窄的发生、发展有着明确认识，才有可能有效干预颈动脉粥样硬化,进而有效预防脑卒中的发生。

　　1 颈动脉粥样硬化的形成

　　引起颈动脉狭窄的原因有动脉粥样硬化、动脉瘤和动脉炎等，主要是动脉粥样硬化。动脉粥样硬化形成的原因有很多，主要是动脉内膜损伤反应。最近对粥样硬化的发生机制的研究主要集中在分子水平和基因水平，认为血管内膜损伤后导致多种细胞因子的参与以引起粥样硬化的发生，在多因素共同作用下引起内皮细胞功能障碍、平滑肌细胞的增殖和迁移而形成了粥样斑块，最终导致动脉管腔的狭窄。

　　内皮细胞功能障碍是动脉粥样硬化的早期阶段，是粥样硬化发生的开始，当内皮细胞在氧化型低密度脂蛋白(OX-LDL)或者是其他危险因素的作用下受到损伤后，刺激内皮细胞释放一系列的细胞因子，如单核细胞黏附分子、单核细胞趋化因子、巨噬细胞克隆刺激因子等，它们促进单核细胞向内膜迁移与内皮细胞结合，导致血小板聚集、黏附，并促进单核细胞向巨噬细胞转化，并引起平滑肌细胞的增殖和迁移，最后吞噬OX-LDL形成泡沫细胞，导致了动脉的粥样硬化发生[1，2]。平滑肌细胞的增殖和迁移在动脉粥样硬化中起到重要的作用，动脉内膜受到破坏后，引起内皮细胞变性、血小板的聚集和炎性细胞的趋化，并释放细胞因子比如血小板源性生长因子(PDGF)等刺激平滑肌细胞的增殖和迁移，使平滑肌细胞由收缩型向分泌型转变，转型后的平滑肌细胞也可以分泌细胞因子再刺激平滑肌细胞本身的增殖和介导炎症反应，吞噬OX-LDL形成泡沫细胞，促进粥样硬化的形成。

　　最近的研究[3、4]表明炎症参与了动脉粥样硬化发生、发展到最后斑块的形成和破裂以及最后的血栓形成。在内皮细胞受损的部位，由于炎性细胞因子的趋化作用引起具有炎症作用和防御功能的白细胞聚集，一旦白细胞吸附到血管内皮就穿入血管内膜，单核细胞趋化因子和巨噬细胞克隆刺激因子都促成血液单核细胞衍生成巨噬泡沫细胞，T细胞趋化因子趋化淋巴细胞进入血管内膜参与局部炎症反应，细胞毒性CD4细胞可以杀伤血管内皮细胞，C反应蛋白(CRP)也增加其对内皮细胞的杀伤作用。T细胞本身释放炎性细胞因子如γ干扰素(γ-INF)和肿瘤坏死因子(TNF-α)，他们再刺激巨噬细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞以及激活的白细胞和局部的动脉细胞释放炎症介质，包括各种多肽生长因子，它们再促进平滑肌细胞增殖， CRP还可以直接影响血管病变的进展，如激活补体，诱导一些细胞黏附分子和组织因子的表达，介导巨噬细胞吞噬低密度脂蛋白，诱导单核细胞到血管壁，增加单核细胞趋化因子的合成[3]。

　　细胞凋亡也在粥样硬化过程中起着重要的作用，凋亡的细胞常常分布在细胞群中，主要是内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞，一般的动脉粥样硬化损伤并不是所有的的细胞都有凋亡现象，但是几乎所有引起狭窄的动脉粥样硬化均有细胞凋亡，这可能与内膜增生有关。有人对L-精氨酸/一氧化氮(NO)合成酶进行了研究[5],认为足量L-精氨酸能诱导内膜损伤中的巨噬细胞凋亡，这是由于细胞NO新陈代谢，是通过一种环磷酸鸟苷非依赖的通路实现的。引起内皮细胞和平滑肌细胞凋亡的因素很多，细胞因子、TNF-α、OX-LDL均参与 了内皮细胞和平滑肌细胞的凋亡，肿瘤生长因子β(TGF-β)参与了内皮细胞的凋亡，血管紧张素转换酶(ACE)、血管紧张素Ⅰ(ATⅠ)以及血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)的1型和2型受体不仅参与了平滑肌细胞的增殖还诱导平滑肌细胞的凋亡[6]。NO在平滑肌细胞和内皮细胞的抗凋亡的过程中发挥了重要作用，而且NO对内皮细胞的保护作用延缓粥样硬化的发生，这对治疗粥样硬化的预防具有指导意义[7]。内皮细胞和平滑肌细胞的凋亡不仅在粥样硬化的发生起着重要作用，而且包括着粥样斑块发展，比如动脉狭窄，血管栓塞，以及心肌梗死[6]。平滑肌细胞的增殖、凋亡和内皮细胞的凋亡、功能障碍都与动脉粥样硬化的发病机制密切相关。

　　2颈动脉粥样硬化性狭窄临床干预和治疗

　　对颈动脉粥样硬化治疗的目的是干预和预防动脉粥样硬化的发生、发展和减少管腔的狭窄程度，方法有药物和手术治疗两种，轻中度的颈动脉狭窄可以应用药物治疗，主要是降血脂、抗凝、减少血小板的黏附聚集作用，也有通过调节细胞因子达到抗炎作用来治疗动脉粥样硬化。90年代以来，国外对他汀类的药物进行了一、二级的临床预防实验，发现他汀类药物除了在降低血脂的疗效是肯定的外，还有调脂外的多向性作用，比如改善内皮功能，抑制血小板聚集，抗炎作用和促进斑块稳定和抑制平滑肌增殖等，可以明显减轻动脉的狭窄程度[8]。还有人对可罗卡林做了研究[9]，发现其对平滑肌细胞增殖具有抑制作用和抑制c-myc基因的表达来治疗动脉粥样硬化。这都对药物治疗动脉粥样硬化性狭窄提供了多方面的思路，对颈动脉粥样硬化性狭窄的干预和治疗无疑具有积极的指导意义。

　　对于重度颈动脉狭窄，手术则是比较理想的手段。颈动脉内膜切除术(CEA)在狭窄程度达70%以上的病人疗效是肯定的，研究证实[10]CEA治疗颈动脉狭窄在预防脑卒中方面优于药物治疗效果，但CEA手术也有一定的风险，有人统计在CEA围手术期中风率和死亡率为2%~8%，而且这些病例都有严格的入选标准，排除了一些高危患者，对于那些有心脑疾患的病人，其危险性将可能大大高于此统计数字。1980年，Kerber等首先采用腔内球囊扩张术治疗颈动脉狭窄后，血管球囊扩张和血管成型术逐渐应用起来，但是这种治疗方法主要的问题也是术中并发症和术后再狭窄，为了降低术后再狭窄以及扩张后引起斑块脱落栓塞，采用了经皮血管内成型术(PTA)，后来又采用了颈动脉支架植入术(CAS)，其并发症和发生再狭窄的几率小于CEA，并被认为是可以替代CEA的治疗方法。国际颈动脉支架成型术实验研究结果[11]也显示其成功率达98%，30 d内中风率在7.1%以下，病死率为1%，总的中风率和病死率为8%。在治疗过程中被困扰的问题仍然是术中并发症、术后再狭窄和远期的治疗效果，体外实验证实[12~14]任何动脉粥样硬化性狭窄的成型术都会引起斑块碎片的脱落，在PTA治疗时对大脑中动脉的经颅多谱勒(TCD)监测也发现了同样的结论，早期的非保护性CAS治疗颈动脉性狭窄显示治疗时脑缺血事件的发生率高达5.2%~9.3%，高于传统的CEA(5.8%)，后来在CAS操作过程中应用动脉支架保护伞预防血栓脱落造成动脉远端栓塞，具有良好的保护作用，不采用保护装置的CAS是一种过时的和不能接受的方法，但是也有证据表明保护伞并不能过滤所有的碎片，碎片较多时，合拢并回收保护伞时碎片可能从伞中外溢。所以在将来的临床研究工作中要做大量随机对照实验以确定其预防中风发生的作用，通过改进手术方式和保护手段来提高手术安全性和降低术后并发症的发生率。

　　3关于小檗碱研究的总结

　　对传统中药治疗动脉粥样硬化已经有了很多研究，但是对颈动脉粥样硬化的中草药干预还在探索阶段。对动脉粥样硬化干预的中药作用机理集中在：①改善脂肪代谢，降低血脂水平;②调节PGI2/TAX2D的平衡，降低血液黏滞度，抑制血栓形成;③抑制脂质过氧化，保护内皮细胞功能;④抑制血管平滑肌的增殖[15]。目前大多中药的应用还处于实验阶段，还需要进一步的研究和寻找一个能够多靶向地作用于动脉粥样硬化发病机理中各个环节的因素，阻断颈动脉粥样硬化的发生和发展，发挥传统中药的多靶向作用。

　　小檗碱是一从黄连中提取的异喹啉类生物碱，小檗碱在临床上由于抗炎作用而广泛应用于治疗肠道感染。在脑血管疾病方面具有脑缺血保护作用[16]和抑制缺血性神经元凋亡的作用[17]，这在治疗脑血管疾病也具有重要意义。目前还没有报道对颈动脉粥样硬化性狭窄干预的报道，根据小檗碱对心脑血管方面的治疗机制，可能对颈动脉粥样硬化具有一定的干预作用，表现在：小檗碱具有拮抗血小板聚集和降低其活性的作用[18]，从而抑制血栓的形成，最近的研究[19]发现小檗碱抗血栓形成的机理是通过抑制花生四烯酸的代谢和调节PGI2/TAX2的比值而达到作用的。根据动脉粥样硬化的发病机制我们知道血管紧张素转换酶(ACE)、ATⅠ、ATⅡ活性的增加和NO合成的减少对内皮细胞损伤和平滑肌的增殖发挥着重要作用，小檗碱[20，21]则不仅具有ACE的抑制作用而且也有直接促进NO释放的作用，同时小檗碱本身也具有抑制平滑肌细胞增殖的作用;在内皮细胞方面，有报道[22]小檗碱可以对抗H2O2引起的血管内皮细胞的凋亡和坏死，具有保护内皮细胞的作用，而对平滑肌也有对抗凋亡、增殖和坏死的作用;对于粥样硬化中的炎症反应，小檗碱可以发挥其抗炎作用，阻碍炎症进程。小檗碱[23，24]通过对巨噬细胞和T细胞亚群的作用，减少了炎症递质的释放，而且还可以抑制细胞表面的黏附分子的表达而抑制白细胞与内皮细胞的黏附，达到抗炎的作用。而这一切假如在实验中得到验证而具有作用的话，将为小檗碱对颈动脉粥样硬化性的干预提供理论和实验依据。

　　综上所述，颈动脉粥样硬化与缺血性脑卒中关系密切，有效的干预和治疗对预防脑血管以外的发生有着重要意义，现在治疗方法无论是腔内手术治疗还是药物治疗都需要我们做进一步的研究，力求完善各种治疗方法，甚至将手术治疗及药物干预结合起来，以达到有效的预防和治疗颈动脉粥样硬化，从而降低脑卒中的发生率。

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